天然药物化学 第十章 生物碱.

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1、第十章 生物碱 n 概念 生物碱(alkaloids)是天然产的一类含氮的有机 化合物，大多数具有氮杂环结构，呈碱性并有 较强的生物活性。 n例外 含氮的有机化合物，如氨基酸、肽类、蛋白质 和B族维生素等，不属于生物碱的范围。 氮杂环结构 呈碱性 n分布 主要分布于植物界，少数动物体中也有 生物碱，如蟾酥碱、麝香吡啶等。 n存在形式 生物碱在植物体中多以有机酸盐的形式 存在，少数以无机酸盐形式存在，碱性 极弱的则以游离形式存在，少数生物碱 以苷类形式存在。 第一节 结构与分类 按生物碱的化学结构分类 一、有机胺类生物碱 结构特征：氮原子不结合在环状结构内， 此类生物碱数目不多。 麻黄碱 按氮原

2、子是否 在环内可分 为两大类： 有机胺类和 氮杂环类 常见氮杂环类生物碱基本母核类型 吡咯 四氢吡咯 咪唑 吡咯里西啶 吲哚里西啶 吲哚 哌啶 吡啶 吡嗪 莨菪烷 喹喏里西啶 嘌呤类 噻嗪类 丫啶酮类 喹啉 异喹啉 吗啡烷类 苄基异喹啉 原小檗碱型 小檗碱型 二、吡啶类生物碱 此类生物碱有的呈液态 槟榔碱 烟碱 不含氧或氧结 合成酯键 一叶萩碱 苦参碱 氧化苦参碱 三莨菪烷类生物碱（托品烷类、颠茄类） 莨菪烷 莨菪碱（阿托品） 东莨菪碱 四异喹啉类生物碱 异喹啉 罂粟碱 小檗碱 吗啡 五吲哚类生物碱 吲哚 靛青苷 麦角新碱 毒扁豆碱 利血平 六其他类生物碱 （一）吡咯类生物碱 （二）喹啉类生物

3、碱 （三）嘌呤及黄嘌呤类衍生物 （四）萜类衍生物 （五）甾体类生物碱 （六）大环类生物碱 第二节 理化性质 一、性状 形态 颜色 味道 n大多为结晶形固体（有些为非结晶 粉末），多由C、H、N、O等组成 n少数呈液态，多为小分子、无O或 O呈酯键 n个别具有挥发性，如麻黄碱 n极少数具有升华性 ，如咖啡因 多数有苦味，少数有其他味道，如 甜菜碱。 绝大多数为无色或白色，少数具有较 长共轭体系的呈色，如小檗碱、血 根碱。 二、旋光性 n具有手性碳原子的生物碱，由于分子不对 称性而具有旋光性，大多为左旋光体。 n生物碱的生物活性通常左旋强于右旋。 三、碱性 （一）生物碱的碱性及碱性强弱的表示方法

4、1生物碱的碱性 2、碱性强弱的表示方法 生物碱分子中含有氮原子， 氮原子最外层电子结构中 有一对孤对电子，能接受 质子而显碱性。 可以用酸式离解指数pKa值表示。 pKa值越大，碱性越强。一般pKa 2为极弱碱，pKa27为弱碱， pKa712为中强碱，pKa12为强 碱。 （二）生物碱的碱性强弱与分子结构的关系 1氮原子的杂化方式 2诱导效应 3、共轭效应 4、空间效应 5、分子内氢键形成 生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中 氮原子的电子云密度，若电子云密度升 高，则碱性增强，反之碱性减弱。 碱性为sp3sp2sp； 季铵碱因羟基以负离子形 式存在，呈强碱性。氮原子附近有供电子基团(如烷基

5、)时 ，碱性增强；而氮原子附近有吸电 子基(如苯基、羰基、双键等)时， 则碱性减弱。 吸电子共轭效应使氮原子上的电子云密度 降低，造成碱性减弱。供电子共轭效应 使碱性增强。 如果氮原子周围的取代基分 子较大，对氮原子构成屏 蔽作用，使氮原子难于接 受质子，造成碱性降低。 四氢异喹啉 （SP3 pKa9.5） 异喹啉 （SP2 pKa5.4） 氰类 （SP 中性 ） 四、溶解性 n脂溶性生物碱 游离碱：易溶于亲脂性溶剂，尤其氯仿，可溶于甲醇 等，难溶于水。 盐：易溶于水，可溶于甲醇等，不溶于亲脂性溶剂。 n水溶性生物碱 季铵型或氮氧化物生物碱：可溶于水，难溶于亲脂性 溶剂。 两性生物碱：既可溶于

6、酸水，又可溶于苛性碱溶液。 具内酯或内酰胺结构：易溶于热氢氧化钠溶液。 五、沉淀反应 生物碱沉淀剂：大多数生物碱在酸水中或稀 醇中与某些试剂反应，生成难溶于水的复盐 或配合物（麻黄碱例外）。 常见的生物碱沉淀剂 n碘化铋钾试剂 ：桔红色沉淀 n碘化汞钾 ：类白色沉淀 n碘碘化钾：红棕色沉淀 n硅钨酸试剂：淡黄或灰白色沉淀 n苦味酸试剂：黄色结晶 n硫氰酸铬铵（雷氏铵盐）：红色沉淀或结晶 应用： n用于预试生物碱的存在(作为生物碱分离提取 过程中的追踪指标)。 n用于分离纯化生物碱 （季铵碱的雷氏铵盐沉 淀法）。 n用于生物碱的鉴定和含量测定（晶型，熔点 ）。 六、显色反应 n某些试剂能与一些生

7、物碱反应生成有颜色 的溶液，该类反应称为生物碱显色反应， 所使用的化学试剂称为生物碱显色试剂。 n应用：检识个别生物碱 第三节 提取与分离 一、提取 除个别具有挥发性的生物碱（麻黄碱）可 用水蒸汽蒸馏法提取外，一般情况下，总 生物碱的提取均采用溶剂提取法。 1、酸水提取法(生物碱盐易溶于水) 酸水（盐酸 /硫酸/ 醋酸 /酒石酸） 浸渍 /渗漉/煎煮 酸水提取液（盐） 离子交换树脂法 有机溶剂萃取法 沉淀法 总生物碱 (一)脂溶性生物碱的提取 药材 2、醇类溶剂提取法(游离生物碱及盐均易溶于醇 ) 醇类溶剂（甲醇、乙醇） 渗漉/ 浸渍 /回流 醇提取液（游离生物碱及盐 ） 回收 总生物碱 酸碱

8、处理 较纯的总生物碱 药材 3、亲脂性有机溶剂提取法（游离碱易溶于亲脂 性有机溶剂 ） 亲脂性有机溶剂（苯 /氯仿） 冷浸/ 回流 提取液（游离碱） 回收 总生物碱 药材 (须碱化) 碱水液 酸化至弱酸性 酸水液 雷氏铵盐（硫氰酸铬铵） 雷氏铵盐沉淀（生物碱雷氏盐） 丙酮溶解，过滤 丙酮液 加硫酸银饱和水溶液，过滤 滤液（生物碱硫酸盐） 加氯化钡溶液 生物碱盐酸盐 1、雷氏铵盐沉淀法 (二)水溶性生物碱的提取 2、溶剂法 碱水液 正丁醇萃取 水溶液 （水溶性杂质） 有机溶剂 回收 水溶性生物碱 二、分离 （一） 总生物碱的分离(系统分离) n分离依据：生物碱的碱性强弱、酚羟基的 有无及溶解性能

9、。 n分离结果：将生物碱初步分成弱碱性生物 碱、中强碱性生物碱和水溶性生物碱三类 。 （二）生物碱单体的分离 1利用生物碱的碱性差异进行分离 常用pH梯度萃取法 2利用总碱中各生物碱（盐）溶解度的差异 进行分离 3利用特殊官能团(如酚羟基、内酯或内酰 胺结构)进行分离 4利用色谱法进行分离 一、理化鉴定 二、生物碱的色谱检识方法 nTLC法(主要为吸附原理) nPC法(分配原理) nHPLC法(主要为反相分配色谱) nGC法(主要用于挥发性生物碱) 常用的显色剂：改 良碘化铋钾，对 大多数生物碱显 橘红色。 第四节 鉴定 实例 麻 黄 为麻黄 科植物草麻 黄、木贼麻 黄和中麻黄 的干燥草质 茎

10、。 麻黄生物碱 麻黄碱、伪麻黄碱 有机胺类（苯丙胺衍生物） 性质 l麻黄碱 （1R 2S） d伪麻黄碱(1S 2S) 麻 黄 提取分离 性质 1、无色结晶，有旋光性，有挥发性。 2、不能和多数生物碱沉淀试剂发生沉淀。 3、麻黄碱草酸盐难溶于水，伪麻黄碱草酸 盐易溶于水，可用于二者分离。 提取分离 1溶剂提取法 麻黄碱和伪麻黄碱在植物中以盐的形 式存在，可用水浸煮提取。水提液可碱化至pH11 12后用甲苯萃取，在甲苯溶液中加草酸水溶液萃取 ，使麻黄碱与伪麻黄碱转变成草酸盐，由于二者溶 解性不同，加以分离。 2水蒸气蒸馏法 药材加碱碱化后用水蒸气蒸馏提取 。根据二者草酸盐水溶性不同加以分离。 3离子交换法 首先用酸水溶液将麻黄碱与伪麻黄碱 从植物体中提取出来，然后将酸性水溶液通过强酸 型阳离子交换树脂加以分离。 苦参 为豆科植物苦 参Sophora flavescens的 干燥根。 苦参 苦参生物碱 苦参碱 、氧化苦参碱 喹喏里西啶（双稠哌啶） 性 质 消肿利尿 抗肿瘤 提取分离 苦参碱 氧化苦参碱 苦参中生物碱的提取分离： 苦参以酸水渗漉，将渗漉液通过阳离子 交换树脂提取总生物碱，然后利用总碱中各 种生物碱的极性差异采用溶剂法和色谱法进 行分离。