基因与疾病的关系.

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1、目 录 第二十七章 基因与疾病 GENE AND DISEASE 目 录 第一节 基因与疾病概述 Introduction to Genes and Diseases 目 录 一种正常表型 正常基因型 一种异常表型 异常基因型 一、人类所有疾病均可视为基因病 疾病是典型的异常表型；在逻辑上，可推定每 种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。 目 录 按照参与疾病发生过程的基因的性质和来源，可将基 因病分为3大类: 单基因病（monogenic disease）:单基因病由一种基因 所引致。 多基因病（polygenic disease）:多基因病由数目不等 、作用不同的若干种基因相互协作而引起

2、。 获得性基因病（acquired genetic disease）:获得性基因 病则是由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入人 体细胞后所引起。 不论何种基因病，皆可通过某种或某些基因型、等位 基因的作用而发生。一种基因可参与不同的发病过程，不 同基因的相互作用可参与同一种发病过程，表现出疾病发 生的基因机制的复杂性和异质性。 目 录 等位基因和基因型 位于一对同源染色体的同一位置（基因型）上、 控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。 一个基因由于突变（包括中性突变）可形成2个以 上的等位基因，不同的等位基因可产生不同的遗传特 征的变化，同时控制相对性状的显、隐性关系和遗传 效应。

3、如由突变形成的多种等位基因可产生多种异常 表型。 目 录 在个体中，等位基因的某个形式（显性的）可以比其他形式 （隐性的）表达得多。基因多态性造成等位基因多样化，可 能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现 ，对维持种群的生存和延续具有重要的生物学意义，如HLA 每一对等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中某些基 因表现型的多样化。 在特定情况下，存在等位基因排斥现象，即二倍体细胞中某 一基因的两个等位基因中只有一个表达，另一个失效。例如B 细胞2个H链位点和2个L链位点中分别只有1个得到表达，故 在浆细胞中只能合成一种类型的H链和L链。 一对相同的等位基因称纯合等位基因，一对不

4、同的等位基因 称杂合等位基因。生物体特定的等位基因组则称为基因型。 基因型是产生表型的遗传学基础。在同一种群中可因出现少 数突变而产生新的基因型。 目 录 指由于基因与环境因素相互作用所引起的在细 胞、器官和整体水平可检测到和可观察到的特征或 性状。具有同种基因型的生物在不同环境条件下可 表现出不同的表型，具有相同基因型的生物和细胞 可因基因表达谱和表达程度不同而呈现不同的表型 。此外，具有不同基因型的生物若带有同一个显性 基因，也可表现出相同的表型。 表型/表现型 目 录 疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因 本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背景和 环境因素影响下进行的，其复杂的相

5、互作用所形成 的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易 感性程度（遗传度）。 二、疾病基因与遗传易感性有关 （一）疾病基因的遗传易感性程度 与遗传方式有关联性 目 录 1. 若遗传易感性程度达到100，表明该基因型在发病 过程中起主要作用，亦即遗传因素起决定性作用，单 基因遗传病属于这种情况。 2. 若遗传易感性程度低于100，大于50，表明该基 因型在发病过程中起重要作用，但环境因素也在其中 起到重要作用。 3. 若遗传易感性程度低于50，则表明环境因素在发病 过程中起的作用比遗传因素（基因型）为大。多基因 遗传病属后两种情况。 目 录 部分多基因疾病的遗传易感性程度（参考值） 疾病发病

6、率（）遗传易感性程度（） 精神分裂症1.080 哮喘4.080 早发型糖尿病0.2075 迟发型糖尿病21035 冠心病2.5065 原发性高血压102062 消化性溃疡4.037 唇裂或腭裂0.1776 先天性心脏病0.5035 先天性幽门狭窄0.3075 脊柱裂0.3060 目 录 疾病基因所具有的遗传易感性程度与遗传方式 有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看，疾病 基因遗传的并不是疾病本身，而是是对疾病的易感 性。疾病基因与遗传方式相配合，构成不同类型的 基因病。 目 录 目前已知的基因病有5种遗传方式，形成5大类遗传病 1. 染色体病 2. 单基因遗传病: 单基因遗传病达6000多种

7、，涉及位于常 染色体和性染色体上致病基因的显性遗传、隐性遗传或 交叉遗传等方式，这些遗传方式符合孟德尔遗传定律， 引起质量性状改变，致病基因与疾病的因果关系明确。 3. 多基因遗传病: 多基因遗传病的性状受许多基因控制， 其中每个基因的作用都比较微弱，称之为微效基因，无 显性、隐性遗传之分，但它们的综合作用可产生共显性 的效应，即数量性状。 4. 线粒体病: 遗传方式比较复杂。 目 录 5. 体细胞遗传病: 遗传方式比较复杂。例如肿瘤，一般认 为散发性肿瘤主要是由于体细胞中特定基因改变而引起 体细胞突变所致。体细胞特定基因改变可遗传给下一代 体细胞，但不能在亲代个体与子代个体之间遗传。这一 类

8、肿瘤也存在遗传易感基因，但其对肿瘤形成的贡献度 都很低，它们与环境因素相互作用产生的综合效应在肿 瘤形成中发挥了一定作用。对于某些家族性肿瘤，其发 生可能由主效基因所决定，主效基因按照孟德尔遗传方 式起作用。质量性状比较容易采用孟德尔遗传的分析方 法来分析，而数量性状难以采用通常的遗传分析方法进 行分析，需采用适宜的遗传统计学方法进行分析。 目 录 1. 酶（enzyme） 2. 调节蛋白（modulator protein） 3. 受体（receptor） 4. 转录因子（transcription factor） 5. 细胞内基质（intracellular matrix） 6. 细胞外基

9、质（extracellular matrix） 7. 跨膜转运体（transmembrane transporter） 8. 离子通道（channel） 9. 细胞信号转导分子（cell signalling） 10. 激素（hormone） 11. 细胞外转运体（extracellular transporter） 12. 免疫球蛋白（immunoglobulins） 13. 其他 14. 未确定基因产物功能者 （二）14类基因对单基因遗传病发生贡献率不同 根据目前已确定的1000多个单基因遗传病致病基因的归纳 统计，按其表达产物的功能来划分，共包括14个大类基因： 目 录 贡贡 献 率 1

10、 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1. 未知基因 2. 酶基因 3. 调节蛋白基因 4. 受体基因 5. 转录因 子基因 6. 细胞内基质基因 7. 细胞外基质基因 8. 跨膜转运体基 因 9. 离子通道基因 10. 其他 11. 细胞信号转导分子基因 12. 激素基因 13. 细胞外转运体基因 14. 免疫球蛋白基因 疾病基因对疾病发生的贡献率 目 录 正常基因称为野生型基因：具有野生型基因的细 胞或个体称为野生型（wild type）。 基因突变（gene mutation）：携带突变基因的各 种类型的细胞或个体称为突变体或突变型（mutant） 。 三、基因

11、突变可能诱发疾病 （一）基因突变指基因内各种类型的结构改变 目 录 基因突变来源于： 自发突变（spontaneous mutation）:自发突变来自DNA复制 、基因转录和DNA损伤修复等过程中的碱基错配、缺失或 重复等，发生频率很低（10-1010-9），是引起人类单基因 遗传病的重要病因性突变。 诱发突变（induced mutation）:诱发突变由诱变剂所引起， 诱变剂包括化学的、物理的和生物的诱变剂。 不论何种突变，都具有随机性、低频性和可逆性等共同 的特性。一个基因内部如只有一个位点的突变（点突变）， 可通过回复突变的手段使其恢复为野生型基因。 目 录 这些影响包括以下情况：

12、产生疾病表型，引起单基因遗传性疾病； 引起致死突变，如死胎和自然流产； 产生遗传易感性，参与复杂性状疾病发病过程； 增强某些表型特征，如血红蛋白S基因突变杂合子比之正 常的血红蛋白A纯合子具有抗恶性疟疾的能力； 造成正常人群的遗传异质性和个体差异，例如不同的血清 蛋白谱、ABO血型、HLA类型和同工酶谱等，可对输血 配型、同种异体器官移植排斥反应、对药物与毒物的不同 反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异； 作为基因多态性的标记，对机体不产生可察觉的效应。 （二）基因突变产生的生物学效应是对野生型表 型不同程度的影响 目 录 由上可见， 基因突变在多数情况下对人类健康产生有害 效应，但在某

13、些情况下也表现出有利的表型 ，同时还满足了进化的需要。 目 录 若突变基因发生在体细胞，这种突变的效应可在增殖的 体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。 生殖细胞在减数分裂期对环境因素具有较高的敏感性， 其基因突变发生率比体细胞高，如果突变基因为显性遗 传，其效应可通过受精卵而直接遗传给后代并立即在子 代中表现出来，如果突变基因为隐性遗传，其效应受到 正常等位基因的掩盖作用，只在承受了两个突变等位基 因的子代个体中表现出来。如果基因突变发生在配子发 生的早期阶段，接受两个突变等位基因几率增加，在后 代中表现突变基因效应的几率随之增加。 （三）基因突变的生物学效应随不同遗传 方式而表现不同 目 录

14、 很多复杂性状疾病具有家族聚集性和一定的遗传 倾向，但遗传模式复杂、不明，外显率低，不符合孟 德尔遗传规律。 这类疾病的易感基因也会发生不同类型的基因突 变，这些突变中多数与疾病易感性相关， 少数可产生 类似单基因病的特殊类型复杂疾病。 如2型糖尿病中已鉴定出几种特殊类型，命名为 MODY，各由特定基因的点突变所引起。 目 录 基因中某种突变在人群中发生频率1，属于基因 多态性，该突变为中性突变。基因多态性本身可能与某 些疾病的易感性相关，也可作为遗传标记，用于在基因 组范围内定位和鉴定疾病基因。 如果在人群中，基因突变频率1，则不属于多态 性，有可能是致病突变，欲确认其是否为致病突变，至 少

15、需具备2个方面基本的证据： 在人群中确认只在病患者个体中出现该突变， 是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。 （四）讨论基因突变与疾病关系时需 考虑几个因素 1致病突变与基因多态性有别 目 录 目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种，归纳 成以下几种主要类型： n碱基置换（点突变） : 60 n缺失: 约22 n插入/重复 n复合重组 这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致 病突变，据统计，约60遗传病存在特定的基因的碱基 置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临 床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁 分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因 。 2单基

16、因遗传病与主要基因突变有关 95以上 目 录 对于常见的多基因复杂性状疾病，也涉及上述各种类型突变 ，但通常它们只是基因突变（gene mutation）。 由于涉及突变和候选易感基因数量较多，每个基因对疾病发 生的贡献率又小，故筛查、鉴定和克隆此类疾病的易感基因难度 较大，到目前为止，大致上经过了3个阶段： n候选基因筛查策略（candidate gene strategy）阶段； n基因组定位扫描（genome - wild scanning）阶段； n基因组关联研究（genome - wild association study, GWAS）阶段。 目前国际上对数十种人类最常见的多基因复杂性状疾病如冠心 病、高血压、糖尿病、癌症、精神神经性疾病、骨质疏松症，肥 胖. 进行了GWAS， 鉴定出众多候选的疾病易感基因。 3.多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多 目 录 “常见病常见变异体”（common