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1、山东中医药大学 博士学位论文 脑康宁胶囊治疗帕金森病的临床研究及相关机理初步探讨 姓名：金仁根 申请学位级别：博士 专业：中医内科学 指导教师：张洪斌 20040420 提要 临床研究：目的：研究脑康宁胶囊对帕金森病的临床疗效。方法：采用随机、单 盲、对照试验研究。将符合纳入标准的研究对象按随机数字表1 ：1 随机分入脑康宁 组和对照组进行研究。符合病例选择标准共计6 0 例，其中脑康宁组3 0 例，对照组 3 0 例。西医渗断标准参照1 9 8 4 年全国锥体外系疾病讨论会制订的“帕金森病及帕金 森综合征诊断标准和鉴别诊断”标准，中医诊断标准参照1 9 9 1 年第三届中华全国中 医学会老年
2、脑病学术研讨会制订的“中医老年颤症诊断和疗效评定标准( 草案4 ) ”， 病情评价采用统一帕金森病评定量表和改良H o e h n Y a h r 五期分级标准，生存质量 评价参照健康状况调查问卷S F 3 6 的评价方法，中医辨证属于肝肾阴虚风动证者，两 组在原有治疗基础上加脑康宁胶囊或安慰剂胶囊，共观察3 个月。观察指标包括： U P D R S 评分、H & Y 分级、美多巴用量、开关现象、非运动症状评分( 中医辨证) 、生存 质量评价。结果：脑康宁组U P D R S 评分有下降趋势，脑康宁组H Y 分级1 3 级的患者 由2 8 人增加到2 9 人，4 级由2 人减少到1 人，对照组
3、卜3 级由2 7 人减少到2 6 人， 4 级由3 人增加到4 人：脑康宁组美多芭片每日用量由4 2 5 5 2 9 6 ，2m g ，减少为3 7 5 5 2 2 5 6m g ，比治疗前减少“7 5 。脑康宁组证候总有效率7 6 6 7 ，对照组为5 0 0 ， 两组比较有显著差异( P 7 0 ， 1 4 0 m g d ， 1 0 年) 可引起胸膜一肺、腹膜后纤 维变性。它可能具有半抗原作用而引起免疫反应。硫丙麦角林：对D 2 与D l 两种受 体起作用的D A 受体激动剂。临床疗效和安全性已有多个试验。效果优于溴隐亭，副 作用稍轻，耐受性较前者好。起始由2 5 u g 次，1 次d
4、或2 次d ，逐渐加量，1 5 0 u g d 时可出现效果，达7 5 0 u g d 时再加量要慎重。Y 一二氢麦角隐亭( C r i p a r ，Y d i h y d r o e r g o k r y p t i n em e s y l a t e ) ：作用于D 2 、D 3 受体的激动剂。l 临床对比实验表 明优于溴隐亭组，同样疗效而用量少、维持较好效果时间长、副作用低于对照组。每 片含5 m g ，3 0 m g 5 0 m g d ，半衰期较长，可分2 3 次服。由小量渐加至满意的剂量， 耐受性较好。其它：麦角乙脲( L i s u r i d e ) 、甲磺酸麦角腈( L
5、 e r g o t r il e m a s y l a t e ) ： 新药C a b e r g o l i n e 的血浆半衰期7 2 h ，为长效D A 受体激动荆。 非麦角类激动剂：泰舒达( p i r i b e d i l ，T r a s t a lS R ) ，作用于D 2 、D 3 受体，5 0 m g 为缓释片，5 0 1 5 0 m g d 。胃肠吸收快，服后l h 达血浆峰值浓度，血药浓度下降呈双 山东中医药大学2 0 0 4 届博士学位论文 相，半衰期为1 7 和6 9 h 。代谢产物6 8 由尿中、2 5 由胆汁排泄。泰舒达2 4 h 约5 0 、 4 8 h
6、今部清除。可与左旋多巴合用。对本药过敏、循环衰竭、急性心肌梗死者禁用。 米拉帕( P r a m i p e x o l e ) 、R o p i n i r o l e 为新合成药物。米拉帕的生物利用度 9 0 ， T m a x 为2 h ，半衰期8 1 2 h ，约9 0 以原形经肾脏排出。随年龄增大而半衰期延长( 4 0 ) ， 清除率下降( 3 0 ) 。对肝功能影响不大，肾功能不良者慎用。维持量1 5 4 5 m g d ， 分3 次服。极量6 O m g d 。副作用有幻觉、嗜睡、运动障碍、口干等。其它：T e r g u r i d e 对运动障碍有效；T a l i p e
7、x o l e 是一种对突触前受体有高亲合力的D A 激动剂。 D A 受体激动剂副作用的性质与Ld o p a 相似，但总体发生率较高，直立性低血压和 精神症状较L - d o p a 更常见，而症状波动和运动障碍则明显低于L - d o p a ，注射或灌注给 药可引起局部皮肤损害。为减轻副作用，应从小剂量开始，逐渐至有效剂量，加用外周 D A 受体阻断剂吗叮啉有助于减轻副作用。 4 5 B 型单胺氧化酶抑制剂 丙炔苯丙胺( 咪多吡、司来吉林、s e e g i l i n e ，j u m e x ，d e p r e n y l ) 是一种选择性 M A OB 抑制剂“4 ”。1 9
8、6 1 年( 匈牙利) 合成，血浆清除半衰期约4 0 h ，2 4 h 尿中排出5 2 ， 7 2 h 人体总排出率为8 4 ，经肝脏氧化代谢后，生成L 一甲基苯丙胺、L 一苯丙胺、去甲 基司来吉林。起初用来抗抑郁。1 9 7 5 年B i r k m a y e r 首先用于P D 治疗，发现能增加左 旋多巴的疗效并降低其用量。该药单独应用仅有轻微的作用，与Ld o p a 合用时效果更 明显，可使l 2 2 3 病人的症状波动得到改善。发现丙炔苯丙胺能阻断M P T P 氧化成 M P P + ，解除M P P + 的神经毒性；保护脑内多巴胺能神经元，免受毒性自由基的损伤； 增加脑内过氧歧
9、化酶( S O D ) 、儿茶酚胺的活性，而增加左旋多巴的效果。有报道，它 可使P D 进展的速率减慢5 0 。该药单独应用时副作用少，部分病人可致失眠。与L - d o p a 合用可增加I 一d o p a 的某些副作用，如运动障碍、恶心、低血压、幻觉等。一般为5 1 0m g d ，分早晨、中午两次服用。近年来司立吉林被认为可能具有神经保护作用，有 不少人主张将其与维生素E 合用( 即D A T A T O P 治疗方案) 应用于P D 的早期治疗，希望以 此延缓疾病的进展。L a z a b e m i d e ( R 0 1 9 6 3 2 7 ) 为一短效、可逆的高选择性M A O
10、B 抑制 剂，其选择性比丙炔苯丙胺强1 0 0 倍”“。 沙芬酰胺“：N e w r o n 公司研制的帕金森病治疗药沙芬酰胺( s a f i n a m i d e ，N W l 0 1 5 ) 在l I 期临床试验中显示与多巴胺激动剂联用，可明显减轻运动症状，如震颤、动作困 难。但与安慰剂比较，单药改善症状不明显。该药作为N e w t o n 公司的领先药物，通过 壁垒! 鉴壅兰至塑皇堡塑塑堡垒竺垄墨塑兰垫兰竺生堡堕 一种新机制起效：它是一种钠和钙通道复合阻断剂，释放谷氨酸，又是单胺氧化酶B 抑 制剂，能选择性影响放电不正常的神经元，而不改变正常神经元的活动。I I 期临床试验 的1
11、5 1 名未经治疗或曾接受过多巴胺激动剂的病人分为沙芬酰胺0 5 ，1 0m g l k g d 及安慰剂组，治疗了3 个月。结果表明，沙芬酰胺联用多巴胺激动剂组病人的U P D R S i l l 运动症状得分至少降低3 0 ，然而沙芬酰胺单药组运动症状得分虽有降低，但无显著 差异。取决于I I 期I 临床试验最终结果的I I I 期临床试验，计划于2 0 0 4 年开始，本药也在 进行治疗癫痫的I I 期临床试验。 雷沙吉兰( r a s a g i l i n e ) 甲磺酸盐，可望在数月内完成I I I 期临床试验。该药是选择 性口服M A O B 抑制剂，在早期临床试验中显示有阳性治
12、疗效果。 4 6 儿茶酚一氧位一甲基转移酶抑制剂 儿茶酚一氧位一甲基转移酶( C O M T ) 是M A O 之外的另一种L - d o p a 和D A 代谢酶。C o M T 抑制剂通过减少L d o p a 代谢从而增强L - d o p a 疗效。目前应用的C O M T 抑制剂有 T o l c a p o n e 和e n t a c a p o n e 两种，前者在中枢和外周均有作用，后者主要在外周起作用。 两种药物均可有效延长L - d o p a 血浆半衰期，但并不升高L - d o p a 峰浓度。I I I 期临床试 验表明C O M T 抑制剂与L - d o p a
13、 合用可增强L - d o p a 的疗效，使症状波动患者的“丌”期 延长，“关”期缩短。这类药物作为L - d o p a 的辅助治疗在改善症状波动方面具有较好 的应用前景。第四届国际活动障碍会议( 1 9 9 6 ，奥地利) 介绍了用该药治疗8 2 3 例P D 患者的经验，对P D 用左旋多巴治疗出现的“剂末药效减退”和“开关现象”有效， 是一重要进展。此两药的副作用与L - d o p a 相似，国外报告腹泻发生率较高，而在国内 并不高。近期发现3 例用托卡朋治疗的P D 患者死于肝损害，提醒医师慎用。两种药 物的一般剂量均为1 0 0 2 0 0m g ，每同3 次。N i t e
14、c a p o n e ：不通过血脑屏障，脑外作 用。P E T 研究显示它能抑制血浆氟多巴的代谢，而增加纹状体对氟多巴的摄取，增加 左旋多巴的疗效。临床应用提示，有利于克服左旋多巴的疗效减退。 参考文献 1 邹忆怀王永炎教授治疗颤振病( 帕金森氏病) 经验探讨 J 北京中医药大学学 报，1 9 9 6 ：1 9 ( 4 ) ：1 5 1 6 2 李学文中医辨证分型治疗震颤麻痹症的临床体会【J 包头医学，2 0 0 0 ：2 4 ( 3 ) ： 2 8 山东中医药大学2 0 0 4 届博士学位论文 3 黄文燕眼针结合中药治疗帕金森病4 5 例 J 上海针灸杂志，2 0 0 0 ：1 9 ( 4
15、 ) ：2 0 4 景晓东，张海峰，朗丽辉定振丸治疗震颤麻痹3 4 例 J 吉林中医药，2 0 0 0 ；( 1 ) ： 3 8 5 劳国平中西医结合治疗震颤麻痹的疗效观察 J 河北中医，2 0 0 0 ；2 2 ( 1 0 ) ： 7 7 7 7 7 8 6 陈建宗，江文，史健，等培补肝肾为主治疗帕金森病临床观察 J ，成都中医药 大学学报，1 9 9 9 ；2 2 ( 3 ) ：1 4 1 9 7 刘尚建中西医结合治疗老年颤证2 6 例陕西中医，2 0 0 1 ：2 2 ( 3 ) ：1 7 2 8 丰广魁震颤舒治疗帕金森病3 0 例陕西中医，2 0 0 0 ；2 1 ( 1 1 ) ：4
16、 8 1 9 郭淑睿，张彩玉，付文玉，等坎离丸治疗帕金森病1 9 例 J 辽宁中医杂志，2 0 0 1 ； 2 8 ( 3 ) ：1 5 4 1 5 5 1 0 1 1 - 中峰辨证分型治疗震颤麻痹3 6 例 J 四川中医，2 0 0 1 ：1 9 ( 1 0 ) ：3 0 1 1 祝维峰震颤宁与美多巴合用治疗帕金森病4 0 例 J 中国民间疗法，2 0 0 0 ；8 ( 7 ) ：3 5 3 6 1 2 张健中药治疗帕金森氏综合征3 0 例 J 中医药信息，2 0 0 0 ；( 3 ) ：7 3 1 3 王建国，罗文辉，唐世清乌龙汤治疗震颤麻痹2 2 例小结 J 湖南中医杂志， 2 0 0 0 ；1 6
