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1、第四十七章 抗 恶 性 肿 瘤 药 物 第一节 抗肿瘤药的药理学基础 第一节 抗肿瘤药的药理学基础 一、分类 （一）根据药物化学结构和来源分类： （1）烷化剂（氮芥类，乙撑亚胺类等） （2）抗代谢物（嘌呤、嘧啶、叶酸类似物） （3）抗癌抗生素（丝裂霉素、放线菌素等） （4）抗癌植物药(长春碱、喜树碱、紫杉醇等) (5) 其他 （二）根据抗肿瘤作用的生化机制 （1）干扰核酸(RNA和DNA)合成药（抗代 谢药）； （2）直接破坏DNA结构和功能药； （3）干扰转录过程阻止RNA合成药； （4）影响蛋白质合成与功能药； （5）影响体内激素平衡药。 （三）根据药物作用的周期或时相特异性 1、周期非特
2、异性药物 对增殖细胞群中各期细胞有杀灭作 用，没有选择性。此类药物作用较强， 能迅速杀死肿瘤细胞. 2、周期特异性药物 有选择性，仅对增殖细胞群增殖周期 的某一期有较强的作用。此类药物作用 较弱，要一定时间才能发挥杀伤作用. 二、抗肿瘤药的药理作用机制 （一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制 根据肿瘤细胞生长繁殖的特点，可将其分为 两类： 1、增殖细胞群 2、非增殖细胞群 1、增殖细胞群 指增殖周期细胞，能不断按指数分 裂繁殖。这部分细胞在肿瘤全细胞群 中的比率，称为生长比率（GF）。 2、非增殖细胞群 静止期（G0期）细胞 此类细胞只是暂时停止增殖，处于静止状 态，但仍有增殖能力。当肿瘤的生长需要
3、 或受到内外因素的影响，如大量肿瘤细胞 受损或被药物杀灭后，此类细胞进入细胞 增殖周期予以补充，成为增殖细胞。这类 细胞是肿瘤复发的根源 .生化代谢不活跃 ，对药物不敏感。 增殖周期中的细胞分期 增殖细胞群生长繁殖过程中，发生一系 列的生物学和生物化学的变化。按细胞内 DNA含量的变化，可将增殖细胞群细胞的 生长繁殖分为四个期（细胞周期）: 1. G1期（DNA合成前期） 2. S期（DNA合成期） 3. G2期（DNA合成后期或丝状分裂准备期 ） 4.M期（丝状分裂期） 细胞增殖周期及药物影响时相 在肿瘤细胞增殖周期中，核心 的问题是DNA的复制和细胞分裂 。凡影响DNA合成的药物可抑制 处
4、于S期的细胞，而影响RNA 和 蛋白质合成的药物也影响细胞的 增殖. （二）抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成 二氢叶酸还原没抑制剂 胸苷酸合成酶抑制剂 嘌呤核苷酸互变抑制剂 核苷酸还原酶抑制剂 DNA多聚酶抑制剂 2、直接影响DNA结构和功能 3、干扰转录过程和阻止RNA合成 4、干扰蛋白质合成与功能 5、影响激素平衡 抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制 三、耐药性机制 多药耐药性机制： 肿瘤细胞内活性药物减少； 药物作用的受体或靶酶的改变； 替代代谢途径的增加； 肿瘤细胞DNA修复增加。 原因：多药耐药性基因mdrl过度表达P- 糖蛋白（药物外排泵）；多药抗性相关 蛋白的表达等。 第二
5、节 常用抗肿瘤药 （一）影响核酸合成的药物 （抗代谢药） 这类药物化学结构与机体的代谢物如叶 酸、嘌呤、嘧啶等结构相似。因此能与 有关的代谢物质发生特异性的拮抗作用 ，干扰核酸，尤其是DNA的生物合成， 使肿瘤不能进行分裂，最后导致细胞死 亡。是一类周期特异性药物。 目前较常用的药物有： 1.抑制二氢叶酸还原酶的药 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药 6-巯基嘌呤（6-MP） 3.阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药 5-氟尿嘧啶（5-FU） 4.抑制核苷酸还原酶的药 羟基脲 5.抑制DNA多聚酶的药 阿糖胞苷 几种抗代谢药阻遏几种抗代谢药阻遏DNADNA合成的作用环节合成的作用
6、环节 （一）FH2还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate MTX） 【药理作用】 MTX结构与叶酸相似，为叶酸拮 抗剂，即FH2还原酶抑制剂。 合成酶 还原酶 叶酸 FH2 FH4 FH4是合成嘌呤、嘧啶的一碳单位转移酶的辅酶 。FH4产生不足，dTMP合成受阻， DNA合成障 碍，抑制肿瘤细胞增殖。 【临床应用】（1）儿童急性白血病 ；（2）绒毛 膜上皮癌等。 【不良反应】 MTX对骨髓毒性较大，表 现为WBC、PLT以至全血象下降。为减 轻这一毒性作用，有人主张先用大量 MTX，一定时间后再用甲酰FH4制剂作 为“救援剂”，以保护正常细胞、减少毒 性。甲酰FH4能拮抗MTX的治疗
7、作用和 毒性反应。 磺胺药和阿司匹林能使已与血浆蛋 白结合的MTX游离，加重毒性，合用时 须注意。 （二）胸苷合成酶抑制药 5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU） 5-FU是尿嘧啶的衍化物，为抗嘧啶药 本药抗瘤谱广，对多种肿瘤有效，尤 其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。用 5-FU后，有5%患者，可出现小脑性共济 失调。 作用原理： （1） 5-FU 5F-dUMP dTMPase dUMP dTMP 5-FU在细胞内转变成5-氟尿嘧啶脱氧核 苷酸（5F-dUMP），它抑制脱氧胸苷酸 合成酶（dTMPase），使脱氧尿苷酸（ dUMP）不能甲基化变为脱氧胸苷酸（ dTMP），
8、影响DNA合成。 （2）5-FU在体内还可转化为5-氟尿嘧啶 核苷（5-FUR），掺入RNA中，干扰蛋 白质合成。 （三）嘌呤核苷酸合成抑制剂 6-巯嘌呤 (乐疾宁) （6-MP） 【药理作用】 6-MP在体内先经酶催化，变 成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸 和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成 ，使肿瘤细胞不能增殖。 【临床应用】儿童急性淋巴细胞性白血病。 【不良反应】胃肠反应及骨髓抑制较多见。 （五）DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 【药理作用】 （1）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或 三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而 影响DNA合成。 （2）干扰D
9、NA复制。 属周期特异性药物，S期细胞对其 较敏感。 （四）核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（hydroxycarbamide, HU) 【药理作用】 抑制核苷酸还原酶，阻止 胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，抑制DNA 合成。 选择性作用于S期细胞。 【临床应用】 慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。 【不良反应】 抑制骨髓等。 二、影响DNA结构与功能的药物 这类药物较多，包括烷化剂、抗癌抗生素 、铂类配合物等。 （一）烷化剂 是一类化学性质活泼的化合物。其烷化 基团与细胞中DNA或蛋白质分子中的重要 基团起烷化反应（如氨基、巯基、羟基、 羧基等），使DNA链断裂，或使复制时碱 基配对错码，破坏DNA的结构和功能
10、。属 周期非特异性药物。 氮芥（chlormethine) 来源于第二次世界大战希特勒使用的 化学毒气芥子气。研究发现芥子气有 明显的生物活性，在此基础上合成了世界 上第一个具有抗癌作用的生物烷化剂 氮芥。 氮芥的基本化学结构： CH2-CH2-Cl R-N （氯乙胺基） CH2-CH2-Cl 在烷化反应之前，这一功能基团先分子 内成环，形成乙撑亚胺离子和氯离子。 CH2 R-N+ CH2 + Cl- CH2CH2Cl 成环后活性增加，使DNA烷化，产生 抗肿瘤作用。但选择性不高，产生严重毒 性作用，现已不用。 药理作用： 1、体外无活性，对组织培养液中的 肿瘤细胞无作用。 2、抗瘤谱广，对恶
11、性淋巴瘤疗效显 著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞 性白血病、卵巢癌、乳腺癌等有效。 环磷酰胺（Endoxan） 作用机制： 肝微粒体酶作用下 Endoxan 醛磷酰胺 氧化、裂环 血液循环 分离出具有强大 肿瘤细胞内 烷化作用的 磷酰胺氮芥 磷酰胺氮芥与DNA烷化形成交叉联结 影响DNA功能，抑制肿瘤细胞生长繁殖。 不良反应： （1）脱发发生率较高 30%60%； （2）可致出血性膀胱炎（血尿、蛋 白尿）：刺激膀胱粘膜所致； （3）骨髓抑制：对粒细胞影响明显。 烷化剂还有噻替派、马利兰、卡 氮芥等。 （二）铂类配合物 顺铂 周期非特异性药物。为金属配合物 ，进入体内将氯解离后，二价铂与DNA链
12、 上的碱基形成交叉连接，破坏DNA的结构 和功能。 抗瘤谱广，对多种实体肿瘤有效。 卡铂 第二代铂类抗肿瘤药，抗癌作用与 顺铂相似，与顺铂有交叉抗药性。 草酸铂 肾毒性明显降低，无交叉抗药性 。 （三）抗癌抗生素类 目前应用的有数十种。这些抗生素从作用 机理看，属于直接破坏DNA结构及功能的 药物。我国自己也能生产这类抗生素：丝 裂霉素C、博莱霉素、柔红霉素。 共同特点： 、周期非特异性药物，选择性不高、毒 性较大，对各期细胞均有作用。 、大部分药物作用机理是抑制DNA、 RNA和蛋白质的合成。 破坏DNA的抗生素 丝裂霉素C（Mitomycin ） 因化学结构中有烷化基团，如乙撑 亚胺等，称
13、为抗生素中的烷化剂。 抗瘤谱较广。可用于肺癌、慢性粒 细胞白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、乳 腺癌等。 WBC、PLT明显下降（骨髓抑制） ，胃肠道反应，偶见心脏毒性。 博莱霉素（Bleomycin） 主要作用于G2期及M期，干扰细胞分 裂增殖，并延缓S/G2边界期及G2期时 间；为周期非特异性药物。 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔 、食管、阴茎、外阴、宫颈等）及淋 巴瘤和睾丸癌； 骨髓及免疫抑制作用小。 （四）干扰DNA拓扑异构 喜树碱 (Camptothecin, CPT) 我国特有植物喜树中提取的一种 生物碱，主要能干扰DNA拓扑异构 酶I，破坏DNA结构，抑制DNA的合 成。主要作用于S期
14、，延缓G2期向M 期转变，为周期特异性药物。与常 用抗肿瘤药均无交叉耐药性。 三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物 放线菌素D（更生霉素 DACT） 嵌入到DNA双螺旋中相邻的GC碱基之 间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚 酶的功能，阻止RNA的合成。对G1期作用 较强，且可使G1S期的转变受阻，属周期 非特异性药物。 抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒癌、横 纹肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好； 妊娠者可致畸胎。 （四）影响蛋白质合成的药物 作用于蛋白质合成的不同环节，抑制 肿瘤细胞的生长繁殖 。 （1）影响纺锤丝的形成药，如：长春 碱类； 这类药物作用于有丝分裂期，多数是周 期特异性药物。 （
15、2）干扰核蛋白体功能药，如：三尖 杉酯碱； （3）干扰氨基酸供应药。 L-门冬酰胺 酶等。 长春碱(Vinblastin, VLB)和 长春新碱(Vincristin, VCR) 目前植物来源抗癌药物的代表之一。 【药理作用】抑制细胞有丝分裂，使细胞分 裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用， 长春碱比长春新碱强，但长春新碱 作用 不可逆。 引起有丝分裂停止的原因是药物与纺 锤丝微管蛋白一定的受体部位结合，使其 变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成 。 临床应用： 长春碱：主要用于急性白血病，柯杰 金氏病，绒毛膜上皮癌。 长春新碱：对小儿急性淋巴细胞白血 病疗效较好，起效较快。 毒性反应： 骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、 脱发及注射局部刺激性等。 三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成的起始阶段，使核 蛋白体分解，释出新生肽链，使肿 瘤生长受到抑制。属周期非特异性 药物。对移植性肿瘤、白血病有效 。 注意心脏毒性：心率过快、心肌 缺血、心肌受损等。 L-门冬酰胺酶 主要影响某些肿瘤细胞的氨基酸供给。 【药理作用】L-门冬酰胺是机体合成蛋 白质不可缺少的氨基酸。某些肿瘤细胞 不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门 冬酰胺酶将血清中门冬酰胺水解，使肿 瘤细胞从血清中得不到门冬酰胺，蛋白 质合成受阻，生长繁殖受到抑制。 【临床用途】 主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病 ，
