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1、上海应用技术学院 毕业设计(论文) 题题 目：目：Rho 激酶抑制剂三维定量构效关系的研究激酶抑制剂三维定量构效关系的研究 专专 业：业： 应用化学应用化学 班班 级：级： XXXXXXX 学生姓名：学生姓名： XXX 学生学号：学生学号： XXXXXX 指导教师：指导教师： XXXX 化学与环境工程学院化学与环境工程学院 2013 年 6 月 3 日 上海应用技术学院毕业设计（论文）任务书上海应用技术学院毕业设计（论文）任务书 题目：Rho 激酶抑制剂三维定量构效关系的研究 学生姓名：XX 学号：XXXXXXX 专业：应用化学 任务起至日期： 2013 年 1 月 1 日至 2013 年 6
2、 月 18 日 共 18 周 一、课题的任务内容： 本论文将采用 3D-QSAR 法，在 SYBYL-X 2.0 的水平下，以部分分子结构和生物活性 （pIC50 值）已知的 Rho 激酶抑制剂分子为训练集, 选用此系列分子的理化描述子, 包括 分子的形状, 静电作用能和范德华作用能以及疏水描述子, 用三维定量构效关系(3D- QSAR) 方法建立反映分子结构与生物活性之间的定量构效关系模型。并基于此模型来设计 新的 Rho 激酶抑制剂分子和进行结构修饰。 二、原始条件及数据： 原始资料来自于文献和指导教师提供的资料 三、设计的技术要求（论文的研究要求）： 建立具有显著统计学意义，预测能力良好
3、的 3D-QSAR 模型 四、毕业设计（论文）应完成的具体工作： 1分子结构的搭建 2分子叠合 3.COMFA、COMSIA 回归分析（3D-QSAR 模型的建立） 4. COMFA、COMSIA 模型结果分析 5.新型活性分子设计及活性预测 软硬件名称、内容及主要的技术指标（可按以下类型选择）： 计算机软件 SYBYL-X 2.0 结 构 模 型 五、查阅文献要求及主要的参考文献： 要求：查阅中文文献 10 篇，外文文献 5 篇以上 主要参考文献： 1. Ramasamy Thilagavathi, Raj Kumar, Vema Aparna, M. Elizabeth Sobhia, B
4、ulusu Gopalakrishnan and Asit K. Chakraborti. “Three-dimensional quantitative structure (3-D QSAR) activity relationship studies on imidazolyl and N-pyrrolyl heptenoates as 3-hydroxy-3- methylglutaryl-CoA reductase (HMGR) inhibitors by comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA)” Bioo
5、rganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15:10271032 2. Assia Kovatcheva, Gerhard Buchbauer et al. QSAR Modeling of r-Campholenic Derivatives with Sandalwood Odor J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003, 43, 259-266 六、进度安排：（设计或论文各阶段的要求，时间安排）： 求计算机应用能力和英语阅读能力较强 工作计划：要求完成下列内容： 1分子结构的 搭建； 2分子结构的优化； 3分子的叠合；4
6、3D-QSAR 模型的建立；5.模型的有效 性检验、新型活性分子设计及结构修饰。 工作计划： 第 1 周 第 3 周 查阅文献和收 集资料。 第 4 周 第 13 周 分子结构的搭建、优化、模型的建立与验证 第 14 周 第 15 周 新型活性分子设计及结构修饰 第 16 周 第 18 周 撰写论文，准备答辩。 指导教师： XXX 审核意见： 教研室主任： RhoRho 激酶抑制剂三维定量构效关系的研究激酶抑制剂三维定量构效关系的研究 摘要：运用比较分子力场分析方法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）对 一系列 Rho 激酶抑制剂化合物的结构参数和 pIC50 值进行分析，
7、以 58 个分子结构和 pIC50 值已知的 Rho 激酶抑制剂化合物为训练集, 用三维定量构效关系（3D-QSAR）方法 建立了预测模型，采用抽一法(leave one out，LOO) 检验了预测模型的可信性，接着用 一个由 5 个 Rho 激酶抑制剂化合物组成的测试集进一步验证预测模型的预测能力，用交 叉验证系数 q2和相关系数 R2的值来证实 3D-QSAR 预测模型是否有良好的预测能力。研 究结果表明我们所建立的 3D-QSAR 模型在统计学上具有明确、良好的预测能力。 关键词：三维定量构效关系（3D-QSAR） ；Rho 激酶抑制剂；pIC50 值；CoMFA；CoMSIA Stu
8、dy of the 3D quantitative structure-activity relationship (QSAR) in Rho kinase inhibitor Abstract：Using comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) to analyze the structural parameters and the pIC50 value of the Rho kinase inhibitor,I s
9、elect 58 of them for the training set,using three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) method to build a prediction model,using the pumping method (leave one out, LOO) to test the credibility of the forecasting model, and then use a test set by 5 compounds further valid
10、ate the predictive capability of the prediction model,and using cross-validation coefficient of q2 and the value of the correlation coefficient R2 QSAR prediction model has good predictive ability or not.The results show that the 3D-QSAR model which we built has statistically clear, and good predict
11、ive ability. Key words：Three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR)；Rho kinase inhibitor；pIC50 value；CoMFA；CoMSIA 目录 1 1 绪论绪论 .1 1.1 研究的背景与目的.1 1.2 研究现状和进展.2 1.2.1 基于结合口袋关键位点残基差异的选择性抑制剂设计 2 1.2.2 以激酶的活性和非活性构象差异为基础的选择性抑制剂设计 3 1.2.3 多靶点的 ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂的研究 3 1.3 主要研究内容.3 1.3
12、.1 分子结构的搭建与优化 4 1.3.2 分子的叠合 4 1.3.3 建立模型、回归分析以及模型分析 4 2 2 理论原理及计算方法理论原理及计算方法 .5 2.1 SYBYL 软件简介5 2.2 三维定量构效关系（3D-QSAR）的介绍及其基本原理 5 2.3 研究方法概述.6 2.3.1 化合物活性构象的确定 6 2.3.2 分子叠合 6 2.3.3 CoMFA 和 CoMSIA 简介 7 2.4 研究方案.8 2.4.1 数据集的收集 8 2.4.2 建立训练集（training set） ，测试集（test set）及结构的优化 .9 2.4.3 建立数据库 9 2.4.4 模型构建
13、的准备工作及分子叠合 9 2.4.5 CoMFA 模型的建立.10 2.4.6 CoMSIA 模型的建立10 2.4.7 预测活性计算 11 3 3 3D-QSAR3D-QSAR 模型结果分析模型结果分析 .13 3.1 研究对象.13 3.2 分子叠合.17 3.3 PLS 分析结果18 3.4 COMFA 模型的预测 .19 3.5 COMSIA 模型的预测20 3.6 测试集化合物的预测.22 3.7 COMFA 等势图 .23 3.8 COMSIA 等势图24 3.9 新药物分子的设计.26 4 4 结论结论 29 致谢致谢 30 1 绪论 1.1 研究的背景与目的 蛋白激酶(prot
14、ein kinase，PK)是细胞内最大的蛋白家族之一，在真核细胞信号转导 中扮演重要的角色，是酶家族中重要的成员。人类基因组内共含有 518 个蛋白激酶基因， 约占真核生物基因的 1.7%。蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP（三磷酸腺苷） 分子的 磷酸基转移到底物蛋白特定的氨基酸残基上，使底物蛋白磷酸化。蛋白质磷酸 化的逆过程是由蛋白磷酸酶（protein Phosphatase，PP）催化脱去磷酸基，称为蛋白质的 去磷酸化。 蛋白激酶在信号转导中的作用主要有两个方面：（1）通过磷酸化调节蛋白质的活性， 磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，大多数蛋白质在磷酸
15、化后具有活性，少数则在去磷酸化后具有活性；（2）通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号 逐级放大，引起细胞反应。 由细胞外信号引起的蛋白磷酸化和去磷酸化过程调节着真核细胞的大部分信号转导， 在调节代谢、基因表达、细胞生长、细胞分裂和细胞分化等方面起关键性作用。因此蛋 白激酶活性异常通常会引发包括癌症、糖尿病、炎症在内的许多重大疾病。超过 400 种 人类疾病与蛋白激酶有直接或间接的关系，鉴于此，激酶己成为继 G 蛋白偶联受体之后 的第二大药物治疗靶标。据统计，目前全世界药物在研或开发项目中约三分之一均与蛋 白激酶相关。 Rho 蛋白是由 200300 个氨基酸组成的信号肽，相对分子质量为 2030ku
16、。该蛋 白有 2 种异构酶：ROCK I/Rho 激酶 /pl60ROCK 和 ROCK/Rho 激酶 。Rho 蛋白可呈 胞质游离型或与膜结合型，能够结合并水解鸟苷酸，使其在有活性的 GTP 结合状态与无 活性的 GDP 结合状态之间循环1。在细胞的信号转导通路中，Rho 蛋白起到分子开关作 用，通过作用于细胞骨架、靶蛋白而产生多种生物效应，主要在肌动蛋白细胞骨架重组、 细胞移动与黏附、细胞形态改变、平滑肌细胞收缩、血管平滑肌细胞增殖、血小板集聚、 细胞生长和凋亡、抑制神经元轴突再生、基因转录、细胞周期调控、细胞分裂、膜泡运 输等细胞活动中起重要作用2,3-5。 Rho 激酶为 Rho 蛋白下游作用底物，它与血管痉挛、动脉硬化、局部缺血/再灌注损 伤、心力衰竭、心肌梗死、高血压及心绞痛等心血管疾病的发生及发展关系密切，被看 作是心血管疾病治疗的新靶标6,7。研究表明，Rho 激酶还与支气管哮喘、青光眼、勃起 功能障碍8、神
