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1、固体超强酸催化合成药物中间体乙酸苯酯的研究1、相关定义1.1、可代谢生脂物质(MLS)概念的背景、定义及提出意义 在反刍动物的营养发展史中,对饲料的能量营养价值以及动物对能量的需要量 的评定经历了几个发展阶段。从最早的干草等价到总可消化营养物质再到消化能、 代谢能和净能。目前,反刍动物的饲养体系基本上都采用代谢能或净能体系。传统 的饲养体系中,一般都将能量作为一个单独的营养指标加以讨论和使用。但在动物 体内,能量代谢和物质代谢是一个过程的两个方面。能量载体物质(主要指碳水化 合物、蛋白质和脂肪)的消化、吸收和利用、合成和分解,必然同时伴随着能量的 转化和利用,两者始终相互依存、不可脱离。由于动
2、物体内物质代谢和能量代谢的 复杂性,单纯用能量指标只能说明利用率的差别,但很难说清不同能量来源之间的 关系及其转化利用的效率,无法有针对性地对能量转化进行调控。 动物营养系统内部能量的利用效率高低取决于能量载体物质氧化生成 ATP 的 数量和被用于畜产品沉积的状况。伴随着动物营养学科的发展,传统的营养指标体 系最突出的缺陷就是能量与能量载体物质指标相互脱节;还有能量代谢指标与蛋白 质代谢缺乏完全整合。如果离开研究能量载体物质的转化和利用,去研究能量利用, 就无法真正掌握能量利用的规律;同时,也不可能做到对动物能量利用过程的调节 和控制。近年来,在反刍动物方面提出了将能量指标与能量载体指标相结合
3、的发展 趋势,美国的 CNCPS 体系的重要特点就是除打破瘤胃黑箱之外,还将营养物质消 化代谢与能量利用结合起来;另外,当前国际上出现的碳水化合物和纤维物质营养 研究的新热点,也是这种发展趋势的反映。Preston 和 Leng(1987)提出的生葡萄糖能 22 绵羊瘤胃乙酸和丁酸的产生吸收和利用规律及可代谢生脂物质(MLS)的测定 (glucogenic energy) 120 和卢德勋(1996)提出的代谢葡萄糖(MG)的新概念,并 在此基础上计算进入反刍动物组织代谢层次的 C3+C6 能与 ME 摄入量比(孙海洲, 1999)都是这方面的一种可贵尝试。这两个指标为反刍动物能量调控提供了新
4、的实 用性强的指标。伴随着系统科学思维方式向动物营养学的大力渗透以及动物营养学 研究技术的现代化,一系列对动物营养状况整体评价指标应运而生。比如在矿物质 营养方面,提出的阴阳离子差(DCAD),在蛋白质营养方面提出的代谢蛋白质(MP) 以及卢德勋提出的代谢葡萄糖(MG)和衡量饲草的分级指数(GI)都是一些整体 性营养指标。这些指标不仅充分考虑了日粮营养物质的相互作用,特别是瘤胃微生 物发酵的影响;而且还把机体消化道层次和组织代谢层次放在一起考虑,有鲜明的 整体性和系统性。整体性营养指标的使用将对动物营养检测和优化营养决策技术的 发展产生深刻影响(卢德勋,2004) 10 可代谢生脂物质(Met
5、abolizable Lipogenic Substances,简称 MLS)是卢德勋 (2004)继 1996 提出的代谢葡萄糖(MG)之后的又一重要指标,其定义如下: MLS 是指饲料或日粮经动物消化吸收后,可以给动物本身提供的可利用的生脂物 质(折合成乙酸总量),计算公式见试验部分。MLS 克服了传统营养指标的众多局 限性,具有鲜明的整体性、系统性和实用性。 首先,这一指标克服了传统营养指标体系能量与能量载体相脱节的缺陷,成为 反刍动物物质代谢和能量代谢之间联系的桥梁,为能量代谢和物质代谢整体调控创 造了条件。具体来说,MLS 可用来作为调控日粮中 C2+C4能占 ME 比例的重要技术
6、指标。 其次,利用可代谢生脂物质(MLS)和代谢葡萄糖(MG)指标结合而建立的 MLS/MG 新体系,可为反刍动物能量调控整体优化提供有力工具。 第三,MLS 这一指标可用来评定饲料的营养价值以及不同年龄和生理阶段的动 物对生脂物质的需要量。 1.2、盐效应的基本概念 1889年,Setsohnow8提出了盐效应的概念并提出了著名的盐效应经验公式: (2.1) 其中: 为非电解质在纯水中的溶解度 L为非电解质在盐水溶液中的溶解度 为盐的浓度 K 为盐析常数 该方程不仅适用于计算气体在含盐溶液中的溶解度,同时也适应计算有机溶 剂在含盐水溶液的溶解度的计算。由 Setsohnow 方程可以看出,当
7、 K 为正值时, L,此时称为盐析作用;当 K 为负值时, 1.3、固定化定义及特点 酶是高效、应用广泛的生物催化剂,但在实际生产中也存在一些不足,如稳定性差、 一次性使用、产物分离纯化难、在有机溶剂中使用受限制。为解决或缓解这些问题,酶 固定化技术应运而生,并且发展迅速。 2 酶固定化是指通过物理、化学手段使游离酶不溶解或受限于一定空间内,酶分子仍 可以进行催化反应,固定酶能通过回收而被多次利用的一项技术。与游离酶相比,固定 化酶具有下列优点:(1)经过简单的离心或过滤便可重新投入使用;(2)多数情况下, 酶稳定性增强,如热稳定性、保存稳定性、操作稳定性、对蛋白酶的抵抗性、对有机溶 剂的耐受
8、性8,9;(3)易于与产物分离,提高产品质量;(4)反应过程可以实行严格控制, 增加产物收率;(5)对于昂贵的酶制剂,可以大大降低成本。在有些酶的固定化中,这 种技术也存在一些不足,如固定化操作易导致酶活力损失;固定化酶不易与固体底物反 应;固定方法与条件必须因酶分子自身特性、酶催化的反应体系或反应类型而异。目前, 研究者正进一步探索更适用、更优异、更简便的固定方法,以期酶固定化技术取得更好 的成果。 1.4、本文中的涉及的行业专用概念 专利药(brand name drug),也称创新药(new drug)是指某一活性成分剂型和给药途径,在世界 上首创的药品。由于要花费大量的研发资金,因此一
9、般拥有 1020 年的专利保护期。 仿制药(generic drug)是指与某一原专利药含有相同活性成分的产品。除了不具备原创性之 外,药效与原专利药大体相似。由于没有过多的研发成本,价格要低的很多。 医药”中间体”,就是化学药物在合成过程中制成的”半成品”,其合成过程与原料药相似,有 的只相差一步或两步反应就可以制成原料药,称为”高级中间体”,也具有活性。化学药物的合 成依赖于高质量的医药中间体,原料药可以直接用来制成各种药物制剂,某种意义上也可以说 是”中间体”。但是新化合物药有专利的限制,而相应的中间体却不存在同样的问题。所以,医 药中间体的市场和应用无限巨大。 制药行业的产业链在生产层
10、面,由基础化工、中间体、高级中间体、原料药和制剂药厂商 组成一个生产的分工体系。4 图2 制药行业产业链 FIGURE 2 The Chain of Pharmaceutical Industry 基础化工 中间体 专利药/创新药 高级中间体 专利药/创新药 原料药 专利药/创新药 制剂药 专利药/创新药 文献来源:王静波,全球制药产业发展的几个显要态势 制药公司保持经营业绩的强劲增长越来越艰难,面对这一困境,制药行业正试图以外包等 与第三方联合的手段来缓解。制药公司的外包从非核心业务已经提升到将更加重要的业务外包 出去。通过外包,制药公司获得了各种专业知识和技术,从而使它们能够更加有效地利用
11、自身 的资源,而不必为在内部开展的所有研发工作提供支持。外包已经被证明是制药公司管理核心 业务的一种有效工具,可以使它们节省相应的时间和成本,并从灵活的财务和企业管理中受益。 定制化学产业因为制药公司的外包应运而生,并且迅速发展壮大。 3 上海交通大学 MBA 学位论文 雅本公司营销战略研究 第 2 章 企业的内外部环境分析 2.1 宏观环境 PEST 分析 1.5、相关概念辨析及基础理论综述 2.1 概念辨析2.1 概念辨析 2.1.1 医药中间体2.1.1 医药中间体 所谓医药中间体,实际上就是药品在合成过程中需要用到的化工原料或者化工产品(吕 春绪,2014)。这类化工产品,无需取得药品
12、生产许可证即可在普通的化工厂生产,只要技 术指标达到一定的级别要求,即可用来参与合成,生产药品。虽然药品的合成也隶属于化 工类,但是比一般的化工产品要求严格。成药及原料药生产厂商需要接受 GMP 认证,而 生产中间体的厂家则不需要,因为中间体产品还只是化学原料的合成与生产,在药品生产 链中属于最基础和底端的产品,还不能称之为药品,因此不需要 GMP 的认证,这也就给 中间体生产厂家降低了行业的准入门槛。医药化学行业作为化工领域中重要的一个分支, 近 10 年来已经成为发展与竞争的焦点,而医药中间体行业作为精细化工行业的重要组成 产业,在我国的 GDP 数字增速中占比也越来越大。随着人民生活水平
13、的提高以及科学技 术突飞猛进的发展,许多医药保健类产品被不断地研发出来,造福人类,而医药产品的研 发依赖于新型高效的医药中间体产品的生产。虽然因为专利的原因,而致使药厂无法生产 一些药品,但是与之配套的中间体并不存在这个问题,因此,中间体行业企业研发新产品 的市场空间与应用前景都十分广阔。 1.6、创业及创业理论概念 (一)创业的概念 早在几百年前,经济学家就提出”创业”一词,但一直以来,学术界对”创业” 的含义没有达成共识。 荣斯戴特对创业的认为:”创业是一个创造增长财富的动态的过程。财富则 是由一些人创造的,这些人承担资产价值的时间风险,承诺或服务或提供产品。 这些人的产品或服务或承诺未必
14、是新兴的或唯一仅有的,但其价值是企业家或创 业者通过获得必要的技能与资源并通过其自身合理配置来注入的。” 霍华德。H。斯蒂文森等对创业指出:”创业是一种管理的方式方法,即对 机会的追逐,与当时环境、情况下控制的资源无关。”霍华德。H。斯蒂文森认 为:”创业可以有六个方面的企业经营性活动来解释:发现可能的机会、战略导 向、致力于可能机会、资源优化配置过程、资源控制的能力的概念和回报政策。” 杰弗里。A。蒂蒙斯认为一:”创业是种思考的推理及行为的方法方式,创 业的行为方式是可能的机会驱动注重方法和与领导相平衡的。创业行为,导致价 值的产生、增加、实现以及创新更新,不只是仅仅为所有者,同时也为所有的
15、参 与创业者和利益相关者。 郁义鸿等对创业的认为:”创业是一个发现可能机会和捕捉可能机会并由可 能机会创造出新颖的产品或新意服务,实现其可能潜在价值的过程。” 宋克勤认为创业的定义是:”创业是创业者通过发现可能和识别可能商业机 会,组织各种资源合理配置各种资源并提供产品和服务,以创造出可能价值的过 程。, Morirs通过分析在欧洲、美洲地区的创业核心期刊的文献、文章和主要教育 科学用书中出现的七十七个创业定义发现,在七十七个定义中,出现频率最高的 关键性词句主要有:开创新的业务,创建新的组织;创造和配置资源的新组合, 6 第二章相关理论概述 创新;捕捉可能机会;风险的承担;价值的创造与增长等
16、。尽管学术界对创业的 本质有诸多不同的阐述,但是从总体上来看,创业的内涵可以主要包括:开创新 型业务,创建新的组织,利用创新这一工具实现其各种优势资源的新组合,通过 对潜在、可能机会的发掘而创造出价值。()8 迟英庆、陈文华、张明林的著作中将创业的定义表述为:创业是必须承担相 关风险的创业者,通过捕捉所需商业机会、信息,投入已掌握的技能、知识,配 置相关资源,为消费者提供产品、技术、服务,为个人和社会创造一定的价值和 财富的过程。()9 创业者是创业过程中处于核心的个人或团队,是创业的主体。个人创业是常 见的,团队创业也是一种重要的的形式和趋势。在团队创业中,团队成员共同承 担风险、贡献能力和享有资源,分工协作,共同创造价值和享有成果。创业者在 创业过程中起着关键的推动作用和领导作用,包括识别商业机会、创建企业组织、 融资、幵发新产品、获取和有效配置资源、开拓新市场等。创业的成败,主要取 决于创业者的素质和经验,另外,创业者的人格、个性也非常重要。 商业机会是没有
