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1、 1 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 松香基手性双功能催化剂的合成及其 在不对称 Michael 加成中的应用 广西南宁广西南宁 基金项目：基金项目：国家自然科学基金（21262008，21201046） 广西自然科学基金（2013GXNSFBAO19023） 广西中医药大学自然科学研究课题（P2012022） 研 究 生 ：研 究 生 ： 蒋丽华 导导 师师 ： 蒋才武 教授 所 属 学 院 ：所 属 学 院 ： 药学院 专专 业业 ： 药物化学 研 究 方 向研 究 方 向 ： 天然药物的分离、结构修 饰及其活性研究 完 成 日 期完 成 日 期 ： 2014 年 05 月 31 日
2、学 号：111019 学位类型：学术学位 分类号：R914 密 级： 公开 2 3 原原 创创 性性 声声 明明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进 行研究所取得的成果。 学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、 数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内容外，不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究 成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 日 期： 关于学位论文使用授权的声明关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解广西中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意 学
3、校保留并向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权广西中医药大学可以将学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段 保存、汇编学位论文。 （保密论文在解密后遵守此规定） 论文作者签名： 导师签名： 日 期： 日 期： 4 5 松香基手性双功能催化剂的合成及其在不对称松香基手性双功能催化剂的合成及其在不对称 Michael 加成中的应用加成中的应用 中中 文文 摘摘 要要 目 的 ：目 的 ：本文利用松香特有的手性结构和三环菲刚性骨架所具有的 良好空间位阻，根据双功能有机小分子催化策略，对松香进行有针对性 结构修饰，将其改
4、造成为手性双功能催化剂。并将其运用于不对称 Michael 加成反应中，利用底物与催化剂之间的氢键、 手性离子对等相互 作用，实现对反应活性的提高和立体选择性控制。并将所建立的不对称 催化方法作为关键技术运用于手性药物合成中，为开发具有实用价值的 手性药物合成新路线提供方法学支持。 方 法 ：方 法 ：(1) 以歧化松香为起始原料，通过拆分、酯化、氧化、手 性辅剂亚胺化、还原以及酸解脱除手性辅剂等反应，合成得到 7 位硫脲 类、7 位方酸类和 4 位方酸类化合物；(2) 采用强碱催化的羟醛缩合反 应，制备一系列的查尔酮衍生物。(3) 将合成得到的 10 个松香基手性双 功能催化剂应用到查尔酮与
5、丙二睛的催化不对称 Michael 加成反应中， 依次考察了催化剂，反应溶剂及用量、催化剂用量、温度对反应活性和 对映选择性的影响，并得到最佳反应条件。 结 果 ：结 果 ：合成了 10 个尚未见文献报导的松香基手性双功能催化剂 及 16 个中间产物；18 个查尔酮衍生物；在最佳催化条件下 (25下， 0.5 mL 二氯甲烷， 1 当量查尔酮， 1.25 当量的丙二睛， 0.3 mol% 催化剂)， 考察了催化剂对 17 种查尔酮衍生物的普适性，结果：查尔酮衍生物与 丙二睛 Michael 加成产物产率最高可达 99%，对映选择性最高可达 90%。 结 论 ：结 论 ：本文合成了 10 个松香
6、基手性双功能有机催化剂，并将其 6 应用到了不对称 Michael 加成反应中，拓展了 17 个催化不对称 Michael 加成反应实例。 该类催化剂合成条件简单、 反应温和、 成本低廉、 结构调控方便，在较少量催化剂用量的情况下可实现较高的反应活性和 手性控制能力，为进一步在不对称有机及药物合成提供方法学支持。 关键词：关键词：脱氢枞酸，结构修饰，手性双功能催化剂，不对称 Michael 加成 7 Synthesis of rosin-derived chiral bifunctional catalysts and their application in asymmetric Micha
7、el addition ABSTRACT Objective: In this paper, based on the chiral structure of rosin and the steric hindrance from the skeleton of three-ring dydrophenanthrene, bifunctional organocatalytic strategy is adopted to modify the rosin structure into the chiral bifunctional catalyst with independent inte
8、llectual property rights. These chiral bifunctional catalysts will be used in asymmetric Michael addition reaction to realize the reaction activity and highly enantioselective control via the interaction of intermolecular hydrogen bond and the chiral ion pair. Furthermore, the asymmetric Michael add
9、ition reaction will be applied as the key reactions for the synthesis of chiral drugs, and it will provide methodology support for the development of practical synthetic route for chiral drugs. Methods: (1) Starting from disproportionated ronsin, 7-bifunctional thiourea catalysts, 6-bifunctional squ
10、aramide catalysts and 6-bifunctional squaramide catalysts of rosin-derived were synthesized by purification, esterification, oxidation, chiral auxiliary imidization, reduction, releasing the chiral auxiliary and etc. (2) A series of chalcone derivatives were synthesized by base catalytic Aldol react
11、ions of acetophenone derivatives with aromatic aldehydes. (3) 10 rosin-derived chiral bifunctional catalysts were applied to the catalytic asymmetric Michael addition reaction of chalcones with malononitriles. After screening of catalysts, solvents, catalyst dosage, temperature and etc, the optimal
12、reaction conditions were determined. Results: 10 rosin-derived chiral bifunctional catalysts，which has not 8 been reported in the literature, and 18 chalcone-derived substrates were synthesized. Under optimal reaction conditions (25 , 0.5 mL of methylene chloride, 1 equiv. chalcone, 1.25 equiv. malo
13、nonitrile, 0.3 mol% catalyst), catalytic asymmetric Michael addition reaction of 17 chalcone-derived substrates with malononitrile were examined, and the best yield of Michael adduct up to 99%, enantioselectivity up to 90% . Conclusion: 10 rosin-derived chiral bifunctional catalysts were successfull
14、y synthesized, and which have been applied to the asymmetric Michael addition reaction. In addition, 17 chalcone-derived substrates were also investigated in the optimal reaction condition, it will provide methodology support for symmetric organic and drug synthesis. Key words： Dehydroabietate acid,
15、 Structural modification, Chiral bifunctional catalyst, Asymmetric Michael addition 9 目目 录录 引言 1 正文 3 第一章基于松香骨架的手性双功能催化剂的合成 . 3 1 实验仪器与试剂 3 1.1 实验仪器 . 3 1.2 实验试剂 . 4 2 手性 7 - 氨基脱氢枞酸乙酯的合成及其结构表征 5 2.1 合成路线 . 5 3 脱氢枞酸 7 位硫脲类催化剂的合成及其结构表征. 11 3.1 化合物(8a)合成路线 11 3.2 化合物(8b)合成路线 12 3.3 化合物(11a)合成路线 13 3.4
16、化合物(11b)合成路线 14 4 脱氢枞酸 7 位方酰胺类催化剂的合成及其结构表征 15 4.1 合成路线 . 15 4.2 化合物(16)的合成路线 18 5 脱氢枞酸 4 位方酰胺催化剂的合成及其表征. 18 5.1 脱氢松胺的合成路线 . 18 5.2 脱氢枞酸 4 位方酰胺催化剂的合成路线 . 20 5.2.1 化合物(21)的合成 . 20 6 结果与讨论 23 7 小结 24 第二章 查尔酮类衍生物的合成及其结构表征 . 25 1 通用法合成查尔酮衍生物合成 25 1.1 通用法合成查尔酮衍生物合成路线 . 25 10 1.2 查尔酮衍生物合成步骤 . 26 1.3 查尔酮衍生物结构表征 . 26 2 结果与讨论 . 32 3 小结 32 第三章 松香基双功能催化剂在不对称 Michael 加成反应中的应用 . 33 1 松香双功能催化剂在查尔酮与丙二睛不对称 Michael 加成的筛选 37 1
