药物的作用机制药物的作用机制

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1、第二章 药效学 （pharmacodynamiacs, PD） 1 药效学定义 p药物对机体的作用 p作用机制 p量效关系 p临床适应证 2 第一节、药物作用的基本规律 3 一、概念和分类 1.药物作用 与 药物效应 （drug action） （drug effect） 原发作用- 机体机能和形态改变 血管收缩 血压升高 NA ?-R 药物作用 药物效应 4 2. 药物作用分类 p按用药目的 ü 对因治疗 ü 对症治疗 p按作用部位 ü 局部作用 ü 吸收作用 p按作用先后顺序 ü 原发作用直接作用 ü 继发作用间接作用 5 2.

2、药物作用分类 p按作用机制 ü调节（+、-） ?例：阿托品 ü抗病原体及抗肿瘤 ü补充不足 6 二、 选择性（selectivity） p定义 p原因 p意义是药物分类的基础和临床选择用药的依据 药物选择性 应用针对性不良反应应用范围 高较强较少较窄 低较弱较多较广 选择性是相对的，与剂量密切相关 7 阿托品 M l Glands l Eye l Smooth muscle l Heart l Blood vessel l CNS Block 选 择 性 (Selectivity) (Atropine) 8 三、量效关系 （dose-effect relashio

3、nship） p规律 ü 多数药物在一定范围内剂量药理效应 p特点 从量的角度 9 1. 剂量（dose）-一般关系 p定义一般指药物每天的用量。 ü 决定血药浓度和药理效应的主要因素。 ü 最大有效量（极量） ü 常用量 10 有效作用 剂量与作用关系示意图 最小有效量 （阈剂量） 致死量 最大有效量 （极量） 最小致死量 最小中毒量 无效量 常用量 （治疗量） 剂量 效应 致死作用中毒 作用 中毒量 11 2.量效曲线 （1）量反应量效曲线 （2）质反应量效曲线 12 （1）量反应 p曲线 p意义 ü 评价药物的效应强弱 ?如：HR、BP、

4、尿量、呼吸、血糖 p四个特征性变量 ü 强度（效价） 、效能 ü 量效变化速度 差异 ü 决定效应的要素是剂量 13 强度 效能 量效变化速度 个体差异 14 15 药物的强度（效价）和效能 p强度 表示药物达到一定效应时所需要的剂量。 药物间比较时，是指在等效时的量效关系曲 线横坐标上各药的剂量。剂量越小，强度越大。 p效能 是表示药物的最大效应，纵坐标上最大治疗量 时的效应。 强度：环戊噻嗪氢氯噻嗪呋塞米 效能：呋塞米最大 16 （2）质反应 p曲线 p意义 评价效应或毒性的大小 ü 半数有效量（ED50） ü 半数致死量（LD50） 决定

5、效应的因素主要是个体反应差异性 17 18 19 药物安全性指标 p治疗指数（T I） TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50 p安全范围 最小有效量到中毒量的距离。 p安全指数（SI） LD1/ED99。 pTI、安全范围、SI 值越大，则药物越安全。 效应死亡 治疗指数 20 21 四、构效关系 R 22 第二节 药物的不良反 应 23 两重性（dualism） 药物 作用 ? 副作用 ? 毒性反应 ? 变态反应 ? 后遗效应 ? 继发反应 ? 特异质反应 ? 药物依赖性 ? 调节 ? 抗病原体及抗肿瘤 ? 补充(替代) 治疗作用 不良反应 对机体不 利、不符 用药目的 24

6、p氯仿麻醉 p1935 二硝基酚减肥 p1959 反应停事件 历史上的教训 25 氯仿(CHCL3)应用历史及其肝毒性 ?注：* 证实CHCL3具有毒性后仍继续延用了半个世纪 * 26 反应停致畸胎：反应停于1960年前后又被作为治疗妊娠呕 吐药物。推荐使用不久，即有短肢缺指、伴有心脏、胃肠道、泌尿道、 生殖器官及耳异常畸形儿降生。汉堡大学医院儿科1959年发现1例， 1960年发现30例，1961年发现154例，西德共有60008000例 。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉美及非洲各国和日本(约100例) 等均发现过这种“海豹肢畸形儿“，各国畸形儿发生率与反应停销售量 呈正比关系，成为20世纪

7、最大的药物灾难。 27 1.副作用（side reaction） 定义 ü治疗量、危害较轻，可恢复 ü可预知和预防 ü由药物选择性低造成、与治疗作用可相互转化 例：阿托品 28 口干唾液分泌? 扩瞳抑制瞳孔括约肌 心率? 解除迷走神经对心脏 的抑制 解痉内脏平滑肌松弛 阿 托 品 (Atropine) M受体阻断药 29 2.毒性反应（toxic reaction） p定义 ü是指药物使机体产生病理变化的损害性反应。 p原因 ü用药过多（剂量过大，用药时间过久） ü危害程度（严重） ?急毒 ?慢毒（包括三致） 30 3.变态反应（过敏

8、反应） （allergic reaction，anaphylaxis ） p免疫异常，与剂量大小无关 p危害程度（轻或重） 31 4. 后遗效应 残存效应 例：巴比妥类“宿醉” 5. 继发反应（治疗矛盾）二重感染 6. 特异质反应 特别敏感或特殊反应，遗传异常 7. 药物依赖性 生理（成瘾性） 精神（习惯性） 32 药物即毒物，利弊并存， 必须权衡，正确应用 33 第三节、药物的作用机制 药物的作用机制（作用原理） ü 何处（作用部位） ü 如何作用 分类 ü受体机制 ü非受体机制 34 一、受体机制 （一）受体研究的起源 ? 1878 Langley

9、提出 ? 1909 Ehilich提出锁与钥匙模型 ? 1933 Clork受体学说 ? 1970 N胆碱受体 35 （二）药物-受体作用学说 1占领学说 （occupation theory） 2速率学说（rate theory） 3二态学说 （two state theory） 或称变构学说 （allostearic theory） 36 （三）受体概念 ü受体、受点、配体 37 （四）分布 ? 胞膜 ? 胞浆 ? 细胞核 38 （五）受体的特点 p特异性 相对 p敏感性 p饱和性 p可逆性 39 （六）药物与受体结合 40 （一）药物与受体结合产生效应的 条件 1. 特异性 &

10、#252;结合性：亲和力 ü 反应性：内在活性 激活受体的能力 效能 与受体结合的能力 作用强度 41 42 药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响 1图 A、B、C三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等 2图 A、B、C、D 三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等 1 2 43 药物据与受体结合反应分类 拮抗药较强无 竞争性拮抗药 拮抗作用可逆 激动药 Emax不变,量效曲线右移 非竞争性拮抗药 拮抗作用不可逆 激动药 Emax下降,量效曲线下移 药物亲和 力 内在 活性 表现 激动药较强较强受体兴奋 部分激动 药 较强较弱 无激

11、动药 ：受体弱兴奋 有激动药 ：阻断，似竞争性 Emax下降,量效曲线右移下移 44 45 46 47 机制： p拮抗药与受体成强 键结合，如共价键 ，解离速率=0， 相当于灭活了部分 受体 48 49 （八）受体调节 p衰减性调节（受体脱敏） p上增性调节（受体增敏） p同种调节 p异种调节 50 （十）跨膜信息传递的受体分类 ?门控离子通道受体 ?G-蛋白耦联受体 ?酪氨酸激酶受体 ?细胞内受体 51 4-5个亚单位 （肽链）组成 ，反复4次穿 过细胞膜 受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化 52 =肽链，7个?-螺旋反复穿过细胞膜 =氨基酸组成不同导致配体特异性 =细胞内部分有GP

12、结合区 53 配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 54 Intracellular Mechanism: Steroid Effect 55 （十一）跨膜信息传递 56 二、药物作用的非受体机制 n影响酶 n影响离子通道 n影响转运 n影响代谢 n影响免疫 n理化反应 n导入基因 57 【目的要求】 掌握药物作用的基本规律和药物作用的受体学说。 1.药物作用的类型。 2.药物的基本作用。 3.药物作用的选择性、量效关系（最小有效量、常用量、 极量、最小中毒量、治疗指数、半数致死量、半数有效 量、强度、效能等）。 4.药物作用的两重性（防治作用与不良反应，副作用、毒 性反应、过敏反应、后遗效应等）。 5.药物作用的机制：特异性药物与非特异性药物的作用机 制。药物作用的受体学说：受体亲和力和内在活性、受 体激动剂、部分受体激动剂、受体拮抗剂的概念。 58