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1、化疗所致恶心呕吐的防治进展 膈肌收缩 肋间肌收缩 胃收缩 腹腔内压增加 胸腔内压增加 胃内压增加 腹肌收缩 张口 张声门 胃内容物喷出 呕吐的机制 引起恶心/呕吐的危险因素 化疗药物的种类 化疗药物的剂量 化疗方案和给药途径 患者的个人因素 性别（女性患者更易呕吐） 年龄（年轻患者更易呕吐） 既往化疗致吐史 饮酒史（饮酒史患者不易呕吐） NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014 呕吐所产生的危害 病人 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚
2、至拒绝化疗 更改治疗方案 家属 增加家属心理负担 加重经济负担 增加护理工作量 内容 uCINV的发生机制、分类及影响因素 u 5-HT3拮抗剂的发展 u NK1拮抗剂的发展 u CINV的治疗进展 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用 致吐风险风险 等级级患者呕吐发发生风险风险 HIGH (高度致吐风险风险 )90% MODERATE (中度致吐风险风险 )30-90% LOW (轻轻度致吐风险风险 )10- 30% MINIMAL (轻轻微致吐风险风险 ) 1500 mg/m2 卡莫司汀 250 mg/m2 阿霉素6
3、0 mg/m2 表阿霉素90 mg/m2 异环环磷酰酰胺 2000 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼肼(口服) 链脲链脲 霉素 卡铂铂 顺铂顺铂 75 mg/m2 伊立替康 长长春瑞滨滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环环磷酰酰胺1500 mg/m2 环环磷酰酰胺 (口服) 异环环磷酰酰胺 白消安 4 mg/d 阿糖胞苷 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马马替尼 (口服) 放线线菌素D 美法仑仑 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg
4、/m2 替莫唑唑胺 (口服) 氨磷汀 300 mg/m2 25种抗肿瘤药致吐性比较 顺铂 氮烯咪胺 放线菌素D（更生霉素） 氮芥 六甲嘧胺 环磷酰胺 卡铂 环己亚硝脲（罗氮芥） 氯乙亚硝脲（卡氮芥） 阿霉素 柔红霉素 去甲氧柔红霉素 异环磷酰胺 阿糖胞苷 去碳长春花碱 丝裂霉素C 鬼臼乙叉甙 长春花碱酰胺 博莱霉素 氨甲喋呤 5-氟尿嘧啶 苯丁酸氮芥 长春新碱 长春花碱 三苯氧胺 化疗导致的恶心呕吐的病理生理学 嗜铬细胞 1 2 延髓的化学 感受器 3 参与呕吐的神经递质 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-
5、644. 止吐药物的机理和分类 止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为 呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以 对所有种类化疗呕吐提供全面保护。 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006. 多巴胺受体拮抗剂剂5-HT3受体拮抗剂剂多巴-5-HT3受 体拮抗剂剂 NK1受体拮抗剂剂 吩噻嗪类噻嗪类 丁酰酰苯类类 昂丹
6、司琼琼 格拉司琼琼 托烷烷司琼琼 多拉司琼琼 雷莫司琼琼 阿扎司琼琼 帕洛诺诺司琼琼 第二代 甲氧氯氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦 沃氟匹坦 卡索匹坦 第一代 P物质与5-羟色胺在CINV中的关键作用1,2,3 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心 呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。 1.Hesketh PJ,et .Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 2.Tavorath R,et al.
7、 Drugs. 1996;52(5):639-648. 3.Diemunsch P,et alDrugs. 2000;60(3):533-546. 急性恶心/呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小 时内缓解,用药后5-6小时最高峰。 迟发性恶心/呕吐：用药24小时后出现。顺铂引起的迟发性 呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。 预期性恶心/呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人， 在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生 率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。 突破性恶心/呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且 需解救治疗的恶心/呕吐。
8、难治性恶心/呕吐：预防性或解救性止吐治疗均失败的病人 化疗所致恶心/呕吐的分类 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014 预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐 Acute 迟发性呕吐 Delayed 化疗24 hours 具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV类型 Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐 这是卡铂、顺铂、环磷酰胺（阿霉素）的呕 吐强度图。由于药物随着
9、时间推移仍会出现 呕吐，所以这四种药物易引起延迟性呕吐。 CINV各时间段不同神经递质的参与1 08122412 0 化疗后时间（小时） 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 止吐治疗研究的发展史 1979 类固醇 1981 大剂量胃复安 1983 大剂量胃复安与类固醇并用 1987 5-HT3拮抗剂 1990 5-HT3拮抗剂与类固醇并用 1993 5-HT3与多巴胺D2拮抗剂并用 2003 第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂 内容 uCINV的发生机制、分类及影响因素 u 5-HT3拮抗剂的发展 u NK1拮
10、抗剂的发展 u CINV的治疗进展 5-HT3拮抗剂的作用机理 化疗药物 射 线 刺激 嗜铬 细胞 释放 5-HT 5-HT3受体 5-HT3受体 中枢神经系统催 吐化学感受区 上消化道传入迷走神经 恶心 呕吐 5-HT3拮抗剂 5-HT3拮抗剂 阻断 阻断 5-HT3受体拮抗剂上市历史 分代英文名 通用中文名 （商品名） 研发与上市公 司 首次上 市时间 上市国家 国内 上市时间 第一代 短效5-HT3受体 拮抗剂 Ondansetron昂丹司琼 ( 枢复宁)葛兰素史克1991英美1995 Granisetron格拉司琼 (凯特瑞)罗氏1994美国1996 Tropisetron托烷司琼 (
11、呕必停)诺华1992瑞士1997 Azasetron阿扎司琼 (苏罗同)日本吉富制药1995日本1998 Ramosetron雷莫司琼 (奈西雅)日本山之内1996日本2003 Dolasetron多拉司琼 法国sanofi- aventis公司 1997 澳大利亚 、美国 无 第二代 长效5-HT3受体 拮抗剂 Palonosetron帕洛诺司琼 瑞士 Helsinn Healthcare 2003美国 2008 目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼 第二代5-HT3受体拮抗剂的特点 （Palonosetron 帕洛诺司琼） 第二代5-HT3受体拮抗剂的特
12、点： 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻 FDA批准的适应症(2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 经 典 结 合 位 点 帕洛诺司琼特有新结合位点 28% 19% 5-HT3受体3D构型 诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54% ，从而发挥长效拮抗作用 帕洛诺司琼与5-HT3受 体结合 帕洛诺司琼 3D构型 帕洛诺司琼特有新结合 位点是高
13、亲和力和超长 半衰期的物质基础 22% 5-HT3 RA的疗效比较 急性呕吐 延迟性呕吐 呕吐全程控制 恶心程度 第二代 相当或优于 第一代 第二代 全面优于 第一代 帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19% CR:无呕吐和无解救药物 Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1 vs 格拉司琼 3mg iv d1 中国223例III期临床 无地塞米松无地塞米松 欧洲570例 III期临床 无地塞米松 Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1 急性期(D1) 81%:69% P=0.0085 延迟期(D2-5
14、) 74%:55% P0.05 延迟期(D2-5) 64%:50% P0.05 延迟期(D2-5) 42%:41%:29% P0.05 延迟期(D2-5) 57%:45% P0.001 帕洛诺司琼 0.75mg iv d1 格拉司琼 40g/kg iv d1 Study 3:帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEX VS 昂丹司琼+DEX Study 4:帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEX VS 格拉司琼+DEX 12% 12% NCCN止吐指南(2014) 5-HT3拮抗剂 成为联合预防重度CINV首选止吐用药之一 临床工作中存在的问题 治疗过度：所有的化疗均采用5-HT3拮抗剂 治疗不足
15、：所有的化疗只采用5-HT3拮抗剂 内容 uCINV的发生机制、分类及影响因素 u 5-HT3拮抗剂的发展 uNK1拮抗剂的发展 u CINV的治疗进展 阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂1,2,3,4 人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂2 可穿过血脑屏障2 阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质11,12 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐13 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080. 2.Bergstrm M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 3.Ha
16、rgreaves R.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24. 4.Tattersall FD,et al.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4):652-63. 30 阿瑞匹坦可阻断人脑的 NK1 受体 示踪剂结合率 低高 阿瑞匹坦给药前， 示踪剂与NK-1受体 广泛结合。 1. Keller M et al. Biol Psychiatry. 2006;59(3):216223. 给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d） 后，小脑（左）和纹状体（右）；NK -1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1 受体结合率大幅下降 给药前 给药后 基于阿瑞匹坦剂量的神经激肽 1 (NK-1) 受体预计占有率1 31 呕吐占有率预测 40 mg125 mg
