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1、华中科技大学 硕士学位论文 树枝状大分子造影剂的合成和性能研究 姓名：李留义 申请学位级别：硕士 专业：有机化学 指导教师：俞开潮 20070112 I 摘 要 磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)是近年来迅速发展的医学影 像新技术。磁共振成像造影剂是用来增强正常与病变组织之间的磁共振信号对比 度的一类顺磁性试剂，是 MRI 技术的重要组成部分。其中，开发出具有弛豫效能 高且对特定部位具有靶向性的造影剂的研究一直是这一领域的热点。 树枝状大分子(dendrimers)是一种是当前正在蓬勃发展的一类三维的、高度 有序的及分子链增长具有可控性的新型合成高分子。
2、Dendrimers 运用到医学成像 领域如磁共振成像(MRI)上,主要是因为其在分子表面上可以偶联各种各样的功能 基团,可用一种预先控制的方式将大量对比剂结合在单个分子上。 本文综述了树枝 状大分子造影剂的发展、其药物动力学和应用研究进展。 本论文设计了三个系列的树枝状大分子钆配合物。根据文献制备了以乙二胺 和氨为核心的 4 代树枝状大分子，然后经过各代大分子末端胺基与二乙三胺五乙 酸单环酸酐的酰胺化反应制得相应的各代配体，配体与 Gd 3+配位后得到各代相应 的配合物。设计制备了以对苯二甲酸为核心的 4 代树枝状大分子及相应配体和配 合物。对所有配体进行了 FT-IR 和 1HNMR 表征
3、，配合物进行了 FT-IR 测试。测 试了所有钆()配合物对水质子的纵向弛豫效能(R1)，并选取了弛豫效能最高的配 合物 Gd-G4.0(EDA)进行了动物成像实验。结果表明：所测配合物均具有比 Gd-DTPA 更高的弛豫效能，配合物的弛豫效能是 Gd-DTPA 的 1.02.0 倍。动物成 像实验表明，与 Gd-DTPA 相比，以乙二胺为核的三十二倍体树枝型钆配合物对大 鼠肝区质子的 T1信号表现出更长时间和更大程度的增强。 关键词：关键词： 磁共振成像 造影剂 树枝状大分子 钆配合物 弛豫效能 II Abstract Magnetic resonance imaging (MRI) is
4、a new and rapid developing clinical diagnostic modality that relies on the detection of NMR signals of water protons in human body. MRI contrast agents are paramagnetic materials that can increase the proton relaxation rates of water, thus enhance the contrast between the normal and abnormal tissue
5、pathologically. The most challenging aspects in the development of MRI contrast agent are high relaxivity, low toxicity as well as tissue targeting. Dendrimers are an attractive platform for macromolecular contrast agents due to the presence of multiple terminal groups on the exterior of the molecul
6、e. Through entroducing appropriate metal ion chelates, a large numbers of metal ions for imaging and therapy may be conjugated to the dendrimer in combination with a targeting vector by classic organic synthetic techniques. Thus, a large amount of these metal ions potentially may be site specificall
7、y delivered directly into the body with the dendrimer as the vehicle with the targeting vector directing the modified dendrimer. The development of targeted macromolecular agents with acceptable blood retention times and selective organ uptake then has the potential for various biological applicatio
8、ns. The main comparative studies of dendrimers with various externally appended imaging and as targeting agents were reviewed in this thesis. We have developed three series of combined gadolinium complexes of dendrimers as new MRI contrast agents. Polyamidoamine (PAMAM) dendrimers were diethylamine,
9、 ammonia and 1,4-benzendicarboxylic acid as cores. The ligands were prepared from the polyamidoamine form of Starburst dendrimers in which free amines have been conjugated to the chelator diethylenetriamine pentaacetic acid monoanhydride. The corresponding Gd(III) complexes were synthesized by the r
10、eaction of these ligands with GdCl3 H2O. All ligands were confirmed by FT-IR and NMR, and the complexes were characterized by FT-IR. The longitudinal relaxation time (T1) was measured, and all relaxivity values (R1) of these dimeric Gd(III) complexes are higher than that of Magnivest (Gd-DTPA). One
11、of these complex, which has the highest relaxivity in three series, was chosen to test the acute toxicity and T1-weighted imaging. It has been found that this dimeric Gd() complex exhibits no acute toxicity, and offers highly enhanced MRI signal and increases intention time in the rat liver tissue c
12、ompared to Gd-DTPA. Our results suggest that these new and powerful classes of contrast agent have the potential for diverse and extensive application in MRI. Keywords：Magnetic resonance imaging; Contrast agent; Dendrimer; Gadolinium complex; Relaxivity 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽
13、我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已 在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和 借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密，在_年解密后适用本授权书。 本论文属于 不保密
14、。 (请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 1 1 绪 论 1.1 磁共振成像简介 自从 1973 年 Lauterbur1首次实现磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging , MRI)以来， 这一技术在生物学、 医学和材料学等领域得到了迅速发展和广泛应用。 对 MRI 作出开拓性贡献的两位科学家 P. C. Lauterbur 和 P. Mansfield 荣获 2003 年 诺贝尔生理医学奖，充分肯定了 MRI 的科学地位和在生物医学中的重要作用。 磁共振成像是基于核磁共振原理，采用傅立叶图像重建及空间定
15、位等技术形 成的一种崭新的医学影像学(Medical imagology)诊断方法2, 3 。 与 X 射线计算机断 层扫瞄显像(X-CT)、超声波成像相比，MRI 具有诸多突出优点：(1)无电离辐射， 安全性高。X 光透射对于生物组织的伤害是人所共知的，而 MRI 在目前谱仪的磁 场强度(2T)和相应的射频电磁波范围内，迄今尚未发现任何对生物活体组织的明 显损伤4。(2)实现多核、多参数成像，可提供丰富的诊断信息。目前，除普遍使 用灵敏度最高的 1H 成像外，13C、19F、23Na、31P 和27Al 等都可以用作成像核。一 般的医学成像技术都使用单一的成像参数，例如，CT 的成像参数仅为
16、 X 射线吸 收系数、超声波成像只依据组织界面所反射的回波信号等，而 MRI 可以实现多参 数成像，例如：核自旋密度 N(H)、纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)等，目前 使用的MRI系统主要是用来观测活体组织中氢质子密度的空间分布及其弛豫时间 的新型成像工具；(3)无需改变体位便可实施任意方位层面的扫描，使医学界从三 维空间上观察人体成为现实。 (4)较高的空间分辨率和对比度， 且无骨质伪影干扰， 对后颅脑与脑干结构的显影十分清晰。各种投射性成像技术往往因气体和骨骼的 重叠而形成伪影，给某些部位病变的诊断带来困难。例如，进行头颅 X-CT 扫描 时，就经常在岩骨、枕骨粗隆等处出现条状伪影，影响后颅凹的观察。MRI 无此 类骨伪影。穹窿和颅底的骨结构也不影响磁共振颅脑成像，从而使后颅凹的肿瘤 得以显示。此外，MRI 还是枕骨大孔部位病变的首选诊断方法。(5)能反映被检测 组织水质子周围环境并获取有关生理生化信息，可提高对心脏、大血管形态和功 能的诊断。此外，
