热熔压敏胶中药物释放与透皮性能的研究

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1、热熔压敏胶中药物释放与透 皮性能的研究 俞振伟 梁文权 2010年12月 压敏胶的分类 v橡胶型压敏胶 v硅酮压敏胶 v聚异丁烯压敏胶 v丙烯酸酯压敏胶 热熔压敏胶 v以热塑性聚合物为基体材料的压敏胶 v兼有热熔和压敏的双重特性 v在熔融条件下进行涂布 热熔压敏胶的优点 v不含有机溶剂，生产和使用过程中无三废排放， 有利于环保 v快速涂布，不需要干燥，生产能力大大提高 v皮肤刺激性低 v能涂布较厚的胶层 热塑弹性体 R=H: SBS R=CH3:SIS 热塑弹性体微观结构 热熔压敏胶贴剂的研究状况 妥洛特罗 热塑弹性体型热熔压敏胶 王浩，侯惠民. CN1640388A 对兔及豚鼠皮 肤均无刺激

2、性 热熔压敏胶贴剂的研究状况 麝香壮骨膏 SIS热熔压敏胶 透明、美观、载药量大 皮肤过敏性试验 豚鼠 无过敏性 皮肤急性毒性试验 新西兰兔 无急性毒性 皮肤刺激性试验 新西兰兔 无刺激性 王隆明.CN2912638Y 热熔压敏胶贴剂的研究状况 石磊，熊维政.新型热熔压敏胶基质及辣椒风湿贴膏剂的研究 热熔压敏胶贴剂的研究状况 v综述 王承潇，汤秀珍，沈平孃，韩伟.热熔压敏胶应用于 中药贴剂的研究进展.中草药.41（3）2010：496 闫小平,郑蕊,官仕杰,伊博文.热熔压敏胶在中药透 皮吸收制剂中的研究进展.中国中药杂志. 34(12),2009:1612 热熔压敏胶研究中尚存在的问题 v经皮

3、给药用热熔压敏胶的开发较少 与药物和促渗剂的相容性 热熔压敏胶粘性指标与使用感受之间的关系 皮肤刺激性问题 热熔压敏胶使用药物的范围较小 v缺乏基础性、系统性的研究 v考察不同性质药物在热熔压敏胶中的释放性能 v考察不同性质的热熔压敏胶对药物释放的影响 v制备经皮给药用热熔压敏胶 v促渗剂对热熔压敏胶性质的影响 v以-细辛醚为例，制备热熔压敏胶贴剂 热熔压敏胶中药物的释放性能 v选择七种不同理化性质的药物，考察热熔压敏胶 释放药物的性能。 各药物的理化参数 药物log P 溶解度 / mg ml-1 偶极距 / 10-30 C m 咖啡因-0.1313.76.532 黄芩苷0.3140.810

4、7.613 盐酸青藤碱1.2450.4355.617 槲皮素2.0750.4523.356 氢溴酸高乌甲素2.2160.02352.407 -细辛醚2.9850.5631.164 隐丹参酮4.9310.002415.161 热熔压敏胶中药物的释放性能 ： -细辛醚； ： 隐丹参酮； ： 咖啡因； ： 盐酸青藤碱； ： 氢溴酸高乌甲素 药物释放曲线 俞振伟等.中国药学杂志.44(24):1878 热熔压敏胶中药物的释放性能 药物在热熔压敏胶中的释放符合Higuchi方程 在单位面积压敏胶使用量相同的情况下，药物浓度 越大，表观释放速率越快，但释放百分率降低 在单位面积药物使用量相同的情况下，压敏

5、胶用 量越少，则表观释放速率越快，释放也更充分 热熔压敏胶中药物的释放性能 药物油水分配系数与贴剂释放速率的关系 ：热熔压敏胶 A；：热熔压敏胶 B 咖啡因 俞振伟等.中国药学杂志.44(24):1878 热熔压敏胶与药物相容性 DSC曲线图 1：热熔压敏胶A； 2：黄芩苷； 3：黄芩苷与热熔压 敏胶A； 4：隐丹参酮； 5：隐丹参酮与热熔 压敏胶A 俞振伟等.中国药学杂志.44(24):1878 热熔压敏胶中药物的释放性能 v高亲脂性的药物与热熔压敏胶的相容性好，于热 熔压敏胶贴剂中释放较快；反之，亲脂性较低的 药物与热融压敏胶的相容性差，于贴剂中的释放 也较慢甚至无释放。 v热熔压敏胶适宜

6、制备高亲脂性药物的经皮给药贴 剂。 热熔压敏胶的性质对释放的影响 v基料 v增粘树脂 v亲水性调节剂 v增塑剂 v抗氧剂 SIS-1161（固定100g） C5加氢石油树脂 羊毛脂 液体石蜡 邻苯二甲酸二丁酯 2，6二叔丁基对甲酚 （固定2g） 粘性测定法 热熔压敏胶的性质对释放的影响 热熔压敏胶的性质对释放的影响 经皮给药用热熔压敏胶的配方设计 因素水平表 水 平 A/ gB/ g C/ gD/ g C5加 氢石油 树脂 羊 毛 脂 液体 石蜡 邻苯二 甲酸二 丁酯 110004010 2140106020 3180208040 水蒸气透过率测定法 热熔压敏胶释放药物的性能 HMPSA-OP

7、 HMPSA-A 热熔压敏胶贴剂体外经皮渗透性能 F-OP F-4098 F-A 促渗剂对初粘力的影响 促渗剂对粘合力的影响 促渗剂对内聚力的影响 v促渗剂的加入使压敏胶的初粘力和粘合力有一定 程度的降低，而对内聚力的影响显著，但尚在可 接受范围之内。 v促渗剂呈现增塑剂样作用 促渗剂对粘性的影响 热熔压敏胶的配方改良 HMPSA-OPHMPSA-OP-A HMPSA-OP- B SIS/ g100100100 C5加氢石油树脂/ g140140140 羊毛脂/ g202020 液体石蜡/ g404020 邻苯二甲酸二丁酯/ g2020- IPM/ g-1220 2，6-二叔丁基对甲酚/ g2

8、22 含促渗剂的热熔压敏胶的处方 热熔压敏胶的配方改良 初粘力/ N 粘合力/ N cm-1 内聚力W / min HMPSA-OP183.440.67125.336.5 HMPSA-OP- A141.780.258.33.2 HMPSA-OP- B142.170.1762.73.21 含促渗剂热熔压敏胶的粘性 选择-细辛醚作为模型药物 Mw： 208 Mp： 62 logP：2.98 半衰期短，首过效应明显 热熔压敏胶贴剂的处方设计 促渗剂筛选 Js/ g cm-2 h-1SDER control4.800.89- 2%IPM6.751.751.41 4%IPM7.221.231.50 6%

9、IPM4.740.980.99 1%OA7.091.191.48 2%OA8.201.011.71 5%OA6.841.561.42 4%MEN8.071.261.68 6%MEN6.761.321.41 2%OA+4%IPM6.910.931.44 4%IPM+4%MEN5.300.821.10 4%MEN+1%OA9.622.202.00 贴剂的处方设计 P-1P-2P-3 SIS/ g100100100 C5加氢石油树脂/ g140140140 羊毛脂/ g202020 液体石蜡/ g402020 邻苯二甲酸二丁酯/ g201010 2，6-二叔丁基对甲 酚/ g222 -细辛醚10%1

10、0%15% 促渗剂5%5%5% 贴剂的处方设计 初 粘 力 / N 粘合 力 / N cm- 1 内聚 力L / min Js / g cm-2 h-1 P-112 2.39 0.5 4 66.3 44. 8 9.622. 20 P-2 13. 5 2.17 0.1 7360 6.281. 94 P-312 1.39 0.4 2360 8.101. 40 热熔压敏胶贴剂的粘性和稳态经皮渗透速率 贴剂的生物利用度研究 ：口服给药 ：贴剂经皮给药 贴剂的生物利用度研究 药物动力学参数口服贴剂 Cmax/ ngmL-1292.9160.7496.476.3 Tmax/ h0.560.191.670.

11、58 AUC0t / nghmL-1525.9227.878602151 F1494% 给药形式 AUC0t / nghmL-1 来源 胶黏分散型贴剂 3749 Hu Ying，et al. Drug Delivery, 2010, 16 凝胶贴剂 8279 姜丽丽等，中国现代应用药学， 2002，19（5） 贮库型贴剂 8371 吴争.浙江大学D，2006 7860 贴剂稳定性研究 v高湿条件下，含量、释放度和粘性均无变化； v在高温和光照条件下，含量、释放度和粘性均下 降 v加速试验条件下，贴剂的粘性、含量和释放度均 下降 v长期试验条件下，贴剂的性质不变 贴剂应于阴凉避光条件下贮存！ 丝裂霉素眼用膜剂 v丝裂霉素在眼科具有广泛的应用 v丝裂霉素稳定性差 v目前，尚无丝裂霉素眼部外用制剂上市 v采用非水溶剂制备丝裂霉素眼用膜剂 俞振伟 zhenweiyu84