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1、<p><p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;&amp;amp;lt;p&amp;amp;gt;抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 及细菌耐药研究进展及细菌耐药研究进展 中日友好医院呼吸内科中日友好医院呼吸内科 陈陈 欣欣 抗生素抗生素 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY SIDE EFFECTS PHARMACOKINETICS 抗生素、细菌、人体 临床抗生素合理使用
2、的意义临床抗生素合理使用的意义 n n 如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用 正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的 “R R原则原则”（Right TimeRight Time、Right PatientsRight Patients 、Right AntibioticRight Antibiotic），是关系到能否提高），是关系到能否提高 感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和 减少医疗费用的关键。减少医疗费用的关键。 抗生素不合理应用的危害抗生素不合理应用的危害 n n 降
3、低临床疗效，影响预后降低临床疗效，影响预后 n n 延长就诊和住院时间，增加医药费用延长就诊和住院时间，增加医药费用 n n 诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生 n n 增加不良反应，引起药源性疾病增加不良反应，引起药源性疾病, ,甚至导致死甚至导致死 亡亡 抗生素选择时需考虑的因素抗生素选择时需考虑的因素 药物 感染部位浓度 对细菌MIC 结果 微生物学 ?抗菌机制 ?抗菌谱 药代动力学 ?吸收、分布、代 谢、排泄 ?给药方案 药效学 ?时间/浓度依赖型 ?杀菌剂/抑菌剂 ?组织渗透 ?抗菌时效 ?临床效果 ?细菌清除 ?患者依从性 ?耐受性 ?耐药产生 抗生素
4、药效学与药代动力学关系研究抗生素药效学与药代动力学关系研究 n n 抗生素抗生素PK/PDPK/PD分类分类 抗生素分类抗生素分类PK/PD PK/PD 参数参数药物药物 时间依赖型时间依赖型 （短（短PAEPAE） TMICTMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶 时间依赖型时间依赖型 （长（长PAEPAE） AUC24/MICAUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林 、氟康唑、阿齐霉素、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖型浓度依赖型AU
5、C24/MIC or AUC24/MIC or Cmax/MICCmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝 唑、两性霉素唑、两性霉素B B 第一大类：第一大类： 时间依赖时间依赖型型杀菌作用杀菌作用 n n 特点：当抗生素浓度已在特点：当抗生素浓度已在MICMIC之上，其抗菌活性不再随浓度增之上，其抗菌活性不再随浓度增 高而加强。在高而加强。在MIC4-5MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合倍时杀菌率即处于饱合, , 杀菌范围主要依杀菌范围主要依 赖于接触时间赖于接触时间 n n 超过超过MICMIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关
6、的主要参数 n n ? ?-L Abx-L Abx（P P、CefCef、氨曲、碳烯类），克林和大环、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）（红、克） TMIC TMIC 模式图模式图 时间（H） 抗菌抗菌MICMIC TTMICMIC 血药浓度（血药浓度（mg/Lmg/L） TMIC 给药间隔给药间隔 (h)(h) x 100% = x 100% = ? ? 药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线 T T MICMIC(h)(h) T T MICMIC大于给药间隔的 大于给药间隔的40%40%， 则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗效的临床疗效 时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素 杀菌和弱杀
7、菌和弱- -中等程度持续效应中等程度持续效应 杀菌和强持续效应杀菌和强持续效应 PK/PDPK/PD参数参数 TMIC AUCMICTMIC AUCMIC 抗菌药物抗菌药物 -内内 酰胺类酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类 四环素类四环素类 伊曲康唑伊曲康唑 万古霉素万古霉素 氟康唑氟康唑 注：注：PK=PK=药代动力学药代动力学 PD=PD=药效学药效学 T=T=时间时间 MIC=MIC=最低抑菌浓度最低抑菌浓度 AUC=AUC=血药浓度对时间曲线下总面积血药浓度对时间曲线下总面积 中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂
8、志 20032003：177 177 泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦 为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（1h1h ），一日用），一日用1-21-2次是收不到预期疗效的。而应该是次是收不到预期疗效的。而应该是 等距离给药，每等距离给药，每6-86-8小时一次。小时一次。 青霉素的半衰期仅青霉素的半衰期仅0.5h0.5h，它的消除速度快，它的消除速度快， 以以6-8h6-8h投药一次等距离投药较妥。投药一次等距离投药较妥。 长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可 以一日一次。以一日
9、一次。 如头孢曲松如头孢曲松 半衰期为半衰期为8h8h，可以一日，可以一日 一次给药。一次给药。 如阿齐霉素如阿齐霉素 半衰期长达半衰期长达35-48h35-48h，一，一 日一次，也有人主张可隔日一次。日一次，也有人主张可隔日一次。 n n 特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过 MICMIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持 一段时间。一段时间。 n n 氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B B属属 于此型。于此型。 n n 体内外研究证
10、明体内外研究证明Cmax/MICCmax/MIC为为1010左右为最佳治疗参数左右为最佳治疗参数 n n 对革兰阳性、阴性菌均具有对革兰阳性、阴性菌均具有PAEPAE（0.750.757.5hr7.5hr）。）。 第二大类第二大类: : 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 n n 低浓度易诱导适应性耐药低浓度易诱导适应性耐药 n n 高浓度不易选择耐药高浓度不易选择耐药 n n 高剂量少次数给药可避免耐药高剂量少次数给药可避免耐药 n n 如氨基糖苷类应一日一次给药如氨基糖苷类应一日一次给药 n n 如氟罗沙星半衰期如氟罗沙星半衰期9-13h9-13h，只需每日一次，只需每日一次 浓度依赖性抗生
11、素特点浓度依赖性抗生素特点 注意抗生素后效应注意抗生素后效应（PAEPAE）作用作用 n n 抗生素后效应抗生素后效应指当抗生素与细菌短暂接触后，指当抗生素与细菌短暂接触后， 在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象 。这是一种非致死性损伤。这是一种非致死性损伤。 n n 原因：原因：抗生素与细菌靶位持续结合（如抗生素与细菌靶位持续结合（如&amp;amp;amp;#223;-&amp;amp;amp;#223;-内内 酰胺类与酰胺类与PBPsPBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细的共价键结合，氨基糖苷类与细 菌核糖体的结合
12、）；菌核糖体的结合）；促白细胞效应：抗生素促白细胞效应：抗生素 使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。 影响影响PAEPAE的因素（的因素（1 1） 1. 1. 同一抗生素对不同细菌的同一抗生素对不同细菌的PAEPAE值不值不 同。如青霉素同。如青霉素G G对对G G + + 球菌的球菌的PAEPAE为为1-3h1-3h ，而对，而对G G 杆菌几乎无 杆菌几乎无PAEPAE或极短（或极短（ 25个个/ /低倍视野低倍视野 或两者之比为或两者之比为1 1：2.52.5 n n 经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌 有
13、临床意义有临床意义 n n 痰细菌定量培养：痰细菌定量培养： 病原菌病原菌1010 6 6 cfu/mlcfu/ml 不同采取标本方法的痰细菌不同采取标本方法的痰细菌 定量培养标准有些差别定量培养标准有些差别 n n 痰痰 1010 6 6 cfu/mlcfu/ml n n 纤支镜纤支镜 1010 5 5 cfu/mlcfu/ml n n 支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗 1010 4 4 cfu/mlcfu/ml n n 经防污染标本刷、经防污染标本刷、 防污染支气管肺泡防污染支气管肺泡 1010 3 3 cfu/mlcfu/ml 灌洗，有慢阻肺史者灌洗，有慢阻肺史者 危危 害害 1.1.影响了
14、诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏 ）；）； 2.2.经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物 不合理使用；不合理使用； 3.3.无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析；无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析； 4. 4. 无法监测耐药性情况的变动；无法监测耐药性情况的变动； 5.5.无法完成必要的临床微生物学无法完成必要的临床微生物学- -流行病学调查。流行病学调查。 不合理用药表现（二）不合理用药表现（二） 在在“选药选药”方面的表现方面的表现 表现之一表现之一：惯于选用广谱抗菌药物：惯
15、于选用广谱抗菌药物 ，经验性治疗时如此，病原菌确定，经验性治疗时如此，病原菌确定 之后依然如此。之后依然如此。 氨苄西林、阿莫西林、替卡西林氨苄西林、阿莫西林、替卡西林- -克拉维克拉维 酸、阿莫西林酸、阿莫西林- -克拉维酸、哌拉西林、哌拉西克拉维酸、哌拉西林、哌拉西 林林- -他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素 、碳青酶烯类及三、四代氟喹诺酮类等。、碳青酶烯类及三、四代氟喹诺酮类等。 目前应用最多的广谱抗生素药目前应用最多的广谱抗生素药 应用头孢吡肟的适应证（应用头孢吡肟的适应证（供参考供参考） 1.1.产产AmpCAmpC酶菌所致的院内感染酶菌所致的
16、院内感染 2.2.部分产部分产ESBLESBL菌所致的院内感染菌所致的院内感染 3.3.中性粒细胞减少伴发热病人的经验中性粒细胞减少伴发热病人的经验 性治疗性治疗 4.4.如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染，如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染， 应与抗厌氧菌药合并应用应与抗厌氧菌药合并应用 注意：不推荐用于社区感染注意：不推荐用于社区感染 应用亚胺培南的适应证应用亚胺培南的适应证 n n 病原未确定前的严重感染病原未确定前的严重感染 n n 需氧菌与厌氧菌的混合感染需氧菌与厌氧菌的混合感染 n n 免疫缺陷者的严重感染免疫缺陷者的&amp;amp;lt;/p&amp;amp;gt;&amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p></p>
