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1、质子泵抑制剂的临床应用与不良反应背景介绍作用机制及临床应用不良反应总结背景介绍F质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPIs)即H+-K+-ATP酶抑制剂，其阻断了胃酸分泌的最后步骤，抑酸作用更强、特异性更高、持续时间更长久。F自1987年第一个PPIs奥美拉唑问世以来，目前广泛应用于临床的PPIs还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑以及埃索美拉唑等。它们均已经被证实能够有效的缓解和治疗酸相关疾病。背景介绍F国内外学者过去认为PPIs是一种安全、毒副作用小的药物。在胃食管反流病患者中，PPIs被大剂量长期使用。随着人口老龄化，冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗塞等心脑血管疾病的患病
2、率逐年升高，越来越多的患者接受阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治疗。其中，上消化道出血的高危患者也需要长期接受PPIs的治疗。目前，奥美拉唑已经成为非处方药物，许多患者可以自行到药房购买和使用该药物。背景介绍FPPIs短期服用不良反应轻微，停药可消失。F近年来，关于长期服用PPIs所致不良发应的报道越来越多，尤常见于65岁以上老年人。有学者报道急性冠状动脉综合征患者同时服用氯吡格雷和PPIs，抗血小板药物的疗效降低。这些发现引起了国内外医生对是否要合并应用及PPIs长期应用不良反应的关注。高胃泌素血症、维生素B12吸收障碍、低镁血症、骨质疏松PPIs作用机制与临床应用抑制胃酸分泌通过腺苷酸环化酶的
3、激活，作用于质子泵H+-K+-ATP酶，抑制胃酸分泌可使胃泌素分泌增加，胃泌素可增加胃黏膜血流量并有胃十二直肠黏膜营养作用能有效愈合溃疡。PPIs作用机制与临床应用抑制胃酸分泌胃溃疡和十二指肠溃疡又称消化性溃疡，主要是因为胃酸及胃蛋白酶过多引起黏膜损伤所致。PPIs是目前治疗消化性溃疡首选的、最常用、可靠的一类药物。用于治疗非甾体抗炎药引发的消化性溃疡，需长期服用非甾体抗炎药患者配合服用PPI，对消化性溃疡具有良好的预防效果。反流性食管炎是指胃、十二指肠内容物反流入食管，引起的病理性改变。其严重程度与反流物时间有关，食管长期暴露在酸性环境下，很容易引起食管黏膜充血、糜烂、缺损、溃疡。胃酸及有害
4、物质反流不仅可损伤食管黏膜，还可入侵咽部、声带及气管，进而引起慢性咽炎、支气管炎、吸入性肺炎等。目前，PPIs是最好的治疗方法，通过降低胃酸分泌，提高反流物pH值，进而降低对食管黏膜的损伤。抗胃食管返流治疗有助于老年慢性支气管炎的治疗。PPIs作用机制与临床应用抑制胃酸分泌PPIs作用机制与临床应用对幽门螺旋杆菌的作用直接杀菌作用，PPI可抑制细胞壁ATP酶活性而破坏细菌胞壁，从而发挥直接的抗幽门螺杆菌作用；PPI通过提高胃内pH而抑制幽门螺杆菌的尿素酶分泌，破坏了细菌的生长环境；提高胃内抗生素浓度。许多抗生素体外有很强的抗幽门螺杆菌能力，但不耐酸，在胃酸中易被降解，不能充分发挥作用。而质子泵
5、抑制剂能够显著提高胃内pH值，为抗生素的杀菌作用提供了较好的pH环境。PPIs作用机制与临床应用对幽门螺旋杆菌的作用幽门螺旋杆菌（Hp）感染相关研究已证实，Hp是胃癌的第一致病因子，及早根治是防止癌变的最好方法。PPIs作用机制与临床应用止血作用凝血因子在pH6时才具有正常的凝血功能，而患者胃酸分泌过多，胃内pH远低于6，此时凝血功能失常。如果提前机体静脉注射大量的质子泵抑制剂就能迅速使pH升高，进而恢复机体凝血功能。资料显示，消化性溃疡并出血患者使用质子泵抑制剂静脉滴注止血的有效率为100%，显效率为91.2%。另外，质子泵抑制剂对消化道出血的预防也极为有效，急性脑卒中很容易并发消化道出血，
6、这也是脑卒中死亡率较高的重要因素之一。脑卒中手术前静脉滴注质子泵抑制剂可有效预防消化道出血，相关文献证实奥美拉唑对脑卒中手术中并发消化道出血的预防效果显著。PPIs作用机制与临床应用止血作用不良反应短期应用PPIs最常见的不良反应。主要表现为腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等，发生率为1%-4%，一般无需停药，严重者需对症治疗。胃肠道反应形式多种多样，比较常见的有皮肤损伤、体温升高、低血压、支气管痉挛、水肿以及严重的对生命造成危害的中毒性表皮坏死松懈症和过敏性休克。皮疹、红斑、面部潮红、瘙痒等是服用PPI常见的皮肤症状，还有少数患者在服用此药剂之后，会出现荨麻疹、紫痫、疱疹等皮肤病变。过敏反应不良
7、反应短期应用部分患者在服用PPI之后会出现头痛、头晕、无力、口干、情绪激动等不良反应，其中奥美拉唑还会造成机体失调和意识障碍。神经内分泌系统不良反应短期应用肝毒性长期服用PPI的患者肝功能也会受到一定的损害，在停药几天之后，肝功能一般情况下都可以恢复到正常水平。肾脏损害有关临床研究表明，长期服用奥美拉唑可使患者得间质性肾炎，其症状表现为：血肌酐升高、腰痛、夜尿频繁或少尿、血尿、蛋白尿等。多数患者在停药后并进行及时治疗，1-2月左右可恢复肾功能，也有些医生为了加快肾功能的恢复会采用糖皮质激素。脏器损害不良反应长期应用脏器损害不良反应长期应用心脏安全性到目前为止，国内外PPI使用说明书中，还没有有
8、关PPI会引起心脏危害的说明。但是当某些PPI和氯吡格雷同时服用时，由于存在肝脏P450酶的竞争，使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降，继而导致其临床疗效的降低，增加血栓不良事件发生的概率。其中奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最为明显，埃索美拉唑也可能产生类似作用。众所周知，胃酸在体内是杀灭食物中细菌的最后一道防线，除Hp外，多数细菌无法适应胃内酸性环境。PPI可减少胃酸分泌，延长胃排空时间，增加细菌进入机体的机会，增加消化道以及全身感染的发生率，尤其是大剂量长期使用的患者。常见感染包括难辨梭菌感染和小肠细菌过度生长，在肝硬化合并腹水患者，可增加自发性细菌性腹膜炎发生风险。应用PPI发生感染的患者，
9、治疗除加用抗生素外，可短期使用硫糖铝治疗原发的消化系统疾病。感染风险不良反应长期应用不良反应长期应用有研究发现，PPI可减弱胃窦D细胞分泌生长抑素，促进G细胞分泌胃泌素，致高胃泌素血症。胃泌素增高可导致多种组织萎缩，并刺激体外培养的肿瘤细胞包括结肠癌细胞的生长。而近年来一些大规模的研究并未发现服用PPI患者的结肠癌风险增加。动物实验发现大鼠高胃泌素血症导致胃类癌的发生，高胃泌素血症也可导致肠嗜络细胞生长，促进类癌和神经内分泌肿瘤的发生，也可能增加胃癌风险。此外，有研究表明，部分Barrett食管患者长期服用PPI，当胃泌素水平升高到一定程度时，可能导致食管腺癌发生风险增加。肿瘤风险不良反应长期
10、应用肿瘤风险虽然目前尚无直接证据表明长期服用PPI可导致肿瘤，但可能增加其风险，也不容忽视。对于必须应用PPI的患者，也不必因噎废食，定期检查可及时发现。由于胃酸分泌受抑制，一些靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶活性降低。一些营养物质如维生素C、铁、镁、钙等吸收减少，导致相应营养物质不足，从而增加老年患者髋骨、腕骨、脊骨骨折风险，尤其对于合并胃炎的患者。长期服用PPI还会引起横纹肌溶解反应，如肌肉疼痛、无力、出现炎症等。其他不良反应长期应用总结FPPI是强力的胃酸分泌抑制剂，应严格掌握其适应症用药，按照说明书中适应的剂量和疗程服用。在达到预期治疗目标之后，不应长期、超量使用，提倡降阶梯治疗和按需治疗。F老年人、合并肾功能不全的患者服用PPI，应注意监测肾功。F对于那些患有冠心病的患者，如需使用PPI，应建议使用不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑、雷贝拉唑；或考虑联用奥美拉唑和阿司匹林。F患者长期应用PPI药物时，应警惕感染的风险，尤其是老年人和免疫力低下患者。F老年患者在服用PPI时要注意钙等微元素的补充。
