设备验证与风险管理

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1、设备设备验证与验证与风险管理风险管理 2 2012.03 012.03 王彦忠王彦忠 022 0222470097524700975 内容介绍： 1. 法规对设备验证的要求； 2. 设备验证的方法与案例分析； 3. GMP验证检查的重点和缺陷分析。 一、法规对设备验证的要求 第七章 确认与验证： 第一百三十八条 企业应确定需要进行的确认 或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得 到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过 风险评估来确定。 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和 检验仪器应经过确认，应采用经过验证的生产 工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和 检验，并保持持续的验证状态。 1

2、0版GMP 第一百四十条 应建立确认和验证的文件和记录 ，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标 ： （一）设计确认(DQ)应证明厂房、设施、设备 的设计符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认(IQ)应证明厂房、设施和设备 的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认(OQ)应证明厂房、设施和设备 的运行符合设计标准； 10版GMP （四）性能确认(PQ)应证明厂房、设施、设 备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合 标准。 （五）工艺验证(PV)应证明一个生产工艺按 规定的工艺参数能持续生产出符合预定的用 途和注册要求的产品。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行 为。首次确认或验证后，

3、应根据产品质量回 顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生 产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保 其能够达到预期结果。 10版GMP 第一百四十七条 应根据确认或验证的对象制 定确认或验证方案，并经过审核、批准。确认 或验证方案应明确职责。 第一百四十八条 确认或验证应按照预先确定 和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工 作完成后，应写出报告，并经审核、批准。确 认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应 有记录并存档。 第一百四十九条 应根据验证的结果确认工艺 规程和操作规程。 10版GMP 附录15：确认和验证 文件 6. 必须制定相关的验证方案，详细说明确认和 验证将如何进行。方案应当经

4、过审核和批准。 验证方案应详细描述关键步骤和可接受标准。 7. 应按照确认和/或验证方案编写验证报告， 汇总获得的数据和结果、对观察到的偏差进行 评估、得出必要的结论，提出必要的的纠偏措 施。确认/验证方案中的计划的变更，应有相 应记录并有适当的解释。 欧盟GMP（WHO 附录4） 8. 确认完成且结果令人满意时，应有书面批准， 同意进入下一步的确认和验证。 设计确认 9. 新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计 确认。 10. 应论证设计符合GMP要求，并应有相应的记 录。 安装确认： 11. 新的设施或改建的设施、系统或设备需安装 确认。 欧盟GMP（WHO 附录4） 12. 安装确认应

5、包括但不限于以下方面： 根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明 书，检查设备、管道、共用设施和仪器安装； 校验要求； 收集及整理（归档）由供应商提供的操作指 南、维护保养手册； 材质证明的确认。 欧盟GMP（WHO 附录4） 运行确认 13. 安装确认之后，应接着进行运行确认。 14. 运行确认应包括但不限于以下方面： 根据生产工艺、系统和设备的相关知识制 定OQ方案并进行测试； 测试应在一种或一组运行条件之下进行， 包括设备运行的上下限，有时称这种条件为“ 最差条件”。 欧盟GMP（WHO 附录4） 15. 运行确认包括：按照校准、操作运行和按规 程进行清洁、对操作人员培训、进行预防维护 保

6、养，这些内容结束后，运行确认才算完成。 性能确认 16.性能确认应在安装确认和运行确认完成之后 进行。 17.性能确认应包括但不限于以下方面： 根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制 定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当 的替代品或者模拟产品来进行测试； 欧盟GMP（WHO 附录4） 应在一种或几种条件之下进行测试，测试的 操作条件应包括运行操作的上下限。 18. 虽然性能确认有时被描述为一项独立的验 证活动，但在一些情况下，可以将性能确认与 运行确认结合进行。 欧盟GMP（WHO 附录4） 二、设备验证的方法与案例分析 1. 20世纪60年代GMP的产生及其发展之中，并没 有“验证” 的

7、概念。 220世纪70年代后期，才产生“验证”想法并被一 些国家引入到GMP规章之中。 3美国：FDA首先提出验证概念并采用。且使验证 工作逐步规范化、法制化。 4我国发展情况 (1）从引入推广强制普及过程 (2）从单一项目验证系统验证 (3）独资企业合资企业所有企业 (4）有事后经验事前验证的过程 1SFDA，GMP 验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺 或系统能够达到预期结果的一系列活动。 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达 到预期结果的一系列活动。 2WHO，GMP 验证：证明任一程序、加工、设备、物料、活动 或系统能得到预期结果，并且有文件记录的活动 。 3. FDA，G

8、MP 验证：是要有足够的证据，能证明这一工序将始 终如一地产生出符合预定质量要求的产品，并把 这些证据形成文字。 通过验证的定义，可以明确地理解验证的目 的： 通过文件依据 提供高度的保证 一种特定的过程将持续稳定地生产出 一种符合其预期规格和品质属性的产品 取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量 多大，总会存在不合格产品漏检的风险！多大，总会存在不合格产品漏检的风险！ 符合法规 费用节省/保证设备性能 保证产品质量 通常设备验证可分为前验证和再验证两种： 前验证系指在任一设备在正式使用前按照预定验 证方案进行的验证。如果没有充分的理由任何设

9、备必须进行前验证。 再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证并 在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态 没有发生飘移而进行的重新验证。再验证通常分 为下述三种类型： 药监部门或法规要求的强制性再验证； 发生变更时的“改变”性再验证； 每隔一段时间进行的“定期”再验证。 A建立验证机构 药品生产企业应指定专职机构或职能部门对 日常的验证工作进行管理。根据不同的验证 对象，分别建立由各有关专业部门组成的验 证小组，受企业验证总负责人，即主管验证 工作的负责人领导。 B提出验证项目 验证项目由各有关部门如生产、质保、质控 、工程部门提出申请，经验证负责人批准后 立项。 C制订验证方案 验证方案需

10、由质量部批准。方案的主要内容包 括验证对象、验证的目标和范围、验证的要求 与内容、所需的条件、质量标准和测试方法以 及时间进度，明确试验的批数。 D验证的实施 验证方案批准后，由项目负责人组织力量实施 。实施过程可以按安装确认、运行确认、性能 确认、工艺验证等阶段进行，并做好各阶段的 确认报告。验证实施人负责收集、整理验证的 记录与数据，起草阶段性和最终报告。 E.验证结果的临时性批准 有些项目由于一些原因可能需要先起草中期 验证报告来总结验证活动的结论，质量部可 以临时批准此文件，使已验证的生产工艺及 产品投入生产。但是验证中生产的产品必须 在最终验证报告批准后，方可报质管部门批 准投放市场

11、。 F.验证报告及其审批 质量部负责最终批准验证报告。 验证主计划 验证方案 验证过程的实施 验证报告 验证工作的批准（质量保证部门批 准） 通常验证文件的内容包括但不限于以下内容： 作者和批准人 验证文件的作者通常为验证对象的使用者，并 且必须确保作者对验证对象相当熟悉；批准人 通常包括技术批准人和质量批准人，并且最后 应该有质量批准人进行最终批准。技术批准人 主要从技术角度保证验证对象的可用性，质量 批准人需要确保文件的内容和验证对象必须符 合法规和企业的要求。 简介 简介一般包括，对需要验证对象的简要介绍和 起草该文件的目的。 验证的范围 该部分内容至关重要，该部分确定了验证的范 围，对

12、于设备整体性的验证需要详细的列出该 设备唯一的编号和型号等内容，可以参考相关 的图纸或在图纸上标注出验证的范围。 职责 需要详细列出各个部门的职责如：工程部、生 产部、质量部，也可以列出相关人员的姓名， 但是对于复杂的设备建议按照部门进行分工， 以减少人员变动对该文件的影响。 流程/过程/内容 该部分是文件的重点，各个文件根据文件的性质 进行描述和起草，例如：验证方案需要详细描述 该验证活动所需要的验证文件和遵循的法规，运 行确认方案需要详细描述测试的步骤、测试的可 接受标准和测试的方法。 相关文件 修订历史 附录 验证主计划介绍验证总体情况，为整个验证工作 实施提供政策和导向，制定验证实施所

13、需的人力 、物力、资源及各阶段时间安排。 验证项目中确认的每个系统应该有一个详细的验 证主计划，描述系统的验证流程和需要的相关验 证文件。 对于每个系统而言，验证文件都应该是“动态”文件 ，需要按照验证项目的要求进行更新或补充。 验证主计划中还需要详细描述项目验证计划的细 节，包括项目的界限、项目角色、变更控制或偏 差处理规程。 一般来说，验证计划相当于一个设备验证的 蓝图，描述设备验证如何实施，主要包括设 备验证的细节，例如：验证需要产生的文件 、人员职责、相关变更控制或验证偏差处理 规程。 验证计划是“动态”文件，需要按照验证项目 的要求进行更新。 1. 在起草验证主计划/验证计划前需要充

14、分熟 悉以下文件 ： 用户需求标准； 影响性评估。 2. 验证主计划/验证计划 验证主计划是详细描述项目或变更改变需要达 到的验证标准的文件。验证主计划必须在验证 早期实施阶段撰写和审批并在整个验证生命周 期过程中回顾和更新，这样可以始终保持对验 证的目的的准确地描述。 在验证主计划中定义一系列的验证活动，如： 设计确认、安装确认、运行确认、性能确认或 清洗验证等。对于小的或简单的项目，不需要 进行所有的验证活动。在此情况下，在验证主 计划或验证草案中写明不进行该活动的理由。 对于小的或简单的项目，如果变更控制系统涵 盖验证要求，如生成审批后的验证草案或同等 文件，就不需要单独起草验证主计划。

15、 验证主计划的内容可根据项目的实际情况而 变化，但是通常包括以下部分： 签名部分（通常包括但不限于） 撰写人 设备所有者/项目支持者（或授权的代理人 ） 项目经理 质量保证（最后签名） 修改历史 这部分应该强调相对以前版本改变的部 分。 简介和目的 本部分是整个项目的简要总结，包括验证 程序和设备的一般描述，还包括设备设施 或操作所参考的标准。 该部分的目的是对待验证对象的简要描述 和对验证目标的全面理解。 简介的格式可以根据项目的规模或复杂 程度变化，但需要包括以下内容： 涉及的产品； 涉及的设备和区域； 将要执行工作的理由。 范围 范围这部分将确定系统、工艺和设备是否需 要确认和将要进行哪

16、些验证活动（如：设计确 认、安装确认、运行确认和性能确认），确保 清晰的理解验证活动的界限。可依据对于系统 直接的间接的没有影响的判定方法进行评 估。 测试/确认活动必须在事先批准的原理中有清 晰的描述，原理是基于科学/技术论点和记录 下来的事实的基础上的。验证原理中必需考虑 变更对于现有验证状态的影响。原理： 可以是一个单独的文件； 验证计划的一部分； 验证草案（或等同文件）的一部分。 必须有来自质量部的代表批准原理。 验证方法 验证方法内应确定如何实施验证活动，主要讨 论设计确认、安装确认、运行确认、性能确认 等等。最好在附件中列出验证需要产生的文件 。对于比较小的项目在验证主计划内可以包括 设计确认。 支持性工作 这部分应包括所有达成和保持验证状态所必 需的支持性工作，如培训、校正、维护、变更 控制和验证回顾。