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1、FDA 官员对医药辅料成分控制透析21 CFR 211 Subpart EIPEC 中国2008年11月13日Steven M.Wolfgang, Ph.D.,美国FDA药物评价研究中心生产和产品质量部消费安全官员目录来自供应链的挑战法规、章程、纲领FDA的倡议我们的未来的目标来自供应链的挑战重大的添加剂污染事件 2008年牛奶三聚氰胺污染事件（食品） 2008年肝素-超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）污染 2007年牙膏受DEG污染 2007年麦麸（宠物食品）受三聚氰胺污染 2006年在巴拿马出现受DEG 污染的甘油 1999年庆大霉素焦化反应 1990-1996年不断发生有受DEG污染的甘油的
2、事件发生添加剂污染这只是冰山一角吗？受FDA管制的药品的全球分布自2001年以来，在美国上市的非美国生产的药品已经多了一倍尽管2001年以来受FDA管制非美国生产的药品增长了1倍，但是审查没有相应增长。复杂的药用辅料供应链随着辅料供应链越来越复杂，辅料的风险也越来越大缺乏对辅料供应链的复杂性的认识对已有的信息过度信任（为经过充分的认证）不完整的供应链网络流通为非法活动制造了机会有限的进口屏幕容量储存和流通的复杂性缺乏对辅料供应链的复杂性的认识和对已有信息的过度信任工厂初级加工厂契约生产和辅料最终产品的生产商经销商和零售商发货、储存和散装储存流通重新包装和重新天标签的改变COA的缺乏供应链的可追
3、溯性和理解/意识过度以来COAs并不是都来自于生产商COA没有经过充分认证使用非特定的ID测试和混合样本不完整的供应链不充分的供应质量管理不充分的质量管理规划无书面的质量契约有限的质量生命周期监督对偏远地区生产厂的疏忽无药品生产商的现场审核无或不经常由以下机构检查FDA其它管理机构地区管理机构网络流通给非法活动制造了机会假冒伪劣产品（假商标）故意或欺诈性地贴假标签用便宜的添加剂替代原有的产品（掺假）辅料原材料的供应用三聚氰胺代替蛋白质（来源于辅料和原料药）用超硫酸化硫酸软骨素代替肝素（来源于原料）辅料供应DEG污染甘油DEG污染丙二醇进口屏幕容量收到挑战主要依赖文件系统对原生产商缺乏可追溯性每
4、次运载都是一个“黑匣子”运载没有申报的药用辅料FDA对辅料生产商不做规定所以不是所有辅料都有申报出口的容量远远超过人力资源应该检查批货物？哪批货物含有药用辅料？美国现阶段的法规、法律和纲领一项正在酝酿之中的法规计划美国国会有必要加强法规管理来保护消费者的利益几项影响药品的进口安全议案的提出（例如：FDA全球法案）注册、认证、标签、检测、进口商的负担FDA有必要监督成分控制有必要为行业制定纲领供应商的资格在使用之前检验所要使用的成分的质量有必要增加相关人员的职责鼓励修改美国辅料药典组织相关机构作报告食品，药品和化妆品法案关于掺假的条款（同样适用于化学药品）如果满足以下条件，则认为药品（辅料）被掺
5、假：如果不按照CGMP的规定生产和储存。如果为了降低质量或者强度，混入有关物质，或者全部或部分替代原有产品中的物质。如果在不卫生的条件下，比如可能被脏东西污染了，或者是在有害健康的条件下生产、包装或者储存。适用于最终成品的cGMP规章在21CFR 210/211，适用于药品生产、加工、包装和储存的cGMP规定。 21 CFR 210.3(b)(3)给出“药物成分”的定义：要使用于药品生产中的任何成分 Subpart E 适用于药品成分的质量控制和质量保证辅料成分控制Subpart E-211.82211.82(a)肉眼检查包装在接到物品，尚未接受之前对辅料成分的每个容器或整个大包装进行检查每个
6、产品要有正确的标签容器有无损坏或者封口破损有无污染211.82(b)隔离贮存辅料知道检查合格才可使用辅料成分控制Subpart E-211.84211.84(a)禁止使用每批辅料直至由质检部抽样、检测合格，才可以使用。211.84(b)每批货物都要有足够数量的样品供检测/检验样品的数量存在隐患辅料变化性的统计标准自信水平所要求的精确程度供应商过去的质量辅料成分控制Subpart E-211.84211.84(c) 非同类物质的含量不能使用单个样品进行检测211.84(d)（1）鉴别检验至少进行1次鉴别检验如果有特殊鉴别事项，一定要进行检验211.84(d)(2) 纯度、强度和质量的检验可从供应
7、商的分析报告可以认可如果：至少进行了一项特殊鉴别定期进行检验以保证分析报告的可靠性辅料成分控制Subpart E-211.160211.160(b)制定评价质量一致性的实验室控制标准符合科学精神制定合适的质量标准、样品计划以及测试程序。保证辅料符合鉴别、强度、质量和纯度的相关标准。211.160(b)(1)质量的一致性每批使用于药品生产、操作、包装或者储存的货物辅料成分控制Subpart E-211.184211.184（a）对每批辅料都要有记录每批的量和鉴别实验辅料制造商的编码和到货日期供应商的名称供应商货品的的批号如果生产商和供应商不一致，如果知道，记录下生产商的名字。211.184（b）
8、记录每批辅料的检测结果主要的指导纲领/参考文件活性药用成分 ICH Q7A：全球统一的API GMP生产管理规范辅料IPEC GMP规范：非强制性的辅料GMP规范由辅料生产商和制药企业制定被医药行业和第三方广泛应用来审核辅料生产企业 USPFDA 的支持使规范达成一个统一的标准促进形成质量保证体系的统一标准其它它使用的IPEC GMP 规范。ICH Q7A: 原料管理对于中间体和/或API的生产，应有一套评估原料供应商的体系。物料的采购应符合标准，从质量部门认可的供应商处采购。如果原料供应商不是生产商，则从中间体和/或API生产商必须知道原料生产商的名称和地址。ICH Q7A: 原料管理变更原
9、料供应商必须要严格遵守变更控制系统。使用集装箱运输中间体和API，如果不在生产商控制范围之中，集装箱应该封好。如果封条损坏或者丢了，接受货物预防必须警惕箱内的货物发生更改。质量体系确保质量控制的基础原料系统质量体系的完整性包括选择、审核和监督供应商Q9质量风险管理附录第5部有关原料的质量风险管理案例建议对供应商经常进行全面评价和评估，以降低风险。适用于供应商选择和资格认定的方法审核学习风险计划的知识适用于管理风险周期的方法供应商的质量协议药品质量管理系统（ICH Q10）: 管理责任外包事物和采购原料的管理供应商评估活动质量协议监督供应商确保所使用的辅料有认证的来源和供应链给API 生产商的一
10、封警告信“厂商质量系统中心必须提供足够的证据，证明生产商可以始终如一地提供可靠和安全的原料。要监督供应商，定期检查以确保原料的可靠性”FDA 的倡议药品添加剂安全特遣小组 2007年5月FDA/CDER的执行办公室回顾了历史事件，并提出建议。确保甘油不受DEG的污染采取措施防止相似污染事件的发生注重辅料供应链的完整性DEG污染未被检测出的原因DEG 和甘油的外形以及甜味相似被污染的甘油和使用厂商过分依赖于供应商的COACOA 未反应出自甘油出厂以后所有权的变化常规的药典鉴别方法（如果检测过）不能检测出DEG使用者缺乏供应链的知识，包括对生产厂家的确认。2007年5月FDA关于DEG污染甘油事件
11、的规定FDA关于检测甘油中DEG的规定适用于整个辅料供应链适用于其它有风险的液体辅料，例如丙醇推荐辅料供应链的知识推进对每批产品可追溯性的核查。根据风险确定样品发放计划可能在一次运货中只有一些集装箱被DEG污染。美国药典“DEG限度”的气相检测方法是可行的。FDA 的倡议经济掺假的监督检测根据现有的测试方法和出现掺假的报告来鉴别有风险的辅料。加强高风险进口产品的检查力度加强对风险产品进行非破坏性和恶性掺假的排查FDA的倡议合作与发展组织辅料供应链会议/研讨会并发言 IPEC,PDA,PhRMA,GPhA,USP,Dept.以及欧盟、中国和印度的商业部学习行业条例，听取新的意见，完善供应链。支持
12、美国药典、修改对易受DEG污染的辅料的规定。FDA的倡议扩大国外的检查机构与外国管理机构合作交流检查信息 FDA “Beyond Our Borders”倡议FDA在中国、印度和南美洲的办公室2008年1月FDA-中国研究协议签署涵盖药品、药用辅料和设备的契约书，以便加强合作与管理产品的质量和安全是该协议的关键将以下物质（例如易于伪造和掺假的、含有活性成分的食品添加剂）作为该协议中现阶段的重中之重。其它的可能在后面的阶段中加进去。在各种问题上创造与竞争对手合作与机会。以后的发展方向2008FDA全球法案的提出药用辅料SC强制性质量体系Sec.204和206进口药用辅料的来源辅料生产商和进口商需
13、提供许可证明文件 Sec.205对进口药用辅料鉴别和纯度的检测所使用的检测方法必须使鉴别清楚明确所使用的方法必须能够证实：所检测的辅料的安全性和纯度与使用于临床中的批次的指标相同。（如果不用于药品生产，必须符合相应的标准）。确保药用辅料供应链的完善是共同的责任药用辅料的生产者与经销商有责任确保所供应的辅料符合标准/质量标准，不得掺假或者伪造。药品生产商和制药公司最终有责任使用适当的辅料，并且保证在每个供应链上辅料的质量。理想的状态强有力的供应质量规划主动陈述风险持久彻底的供应链周期质量协议需清楚描述责任统一的辅料生产GMP规范使用合理由质量部门审查，可能由第三方来负责平衡全球管理部门审查的强度。适用于辅料贸易、运输和储存的GDP提高安全性和可追溯性能在边境和制药企业快速排查掺假物品使用现有的技术利用网络即时报道风险更多的CGMP信息，请参照：CGMP 主题，请点击www.fda.gov/cder/dmpq/subjcontacts.htm问答，请点击www.fda.gov/cer/guidance/cgmps/default.htm
