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1、之 主讲:张冉 ChangRan 第一节 细胞因子的共同特点 一、概念 由细胞分泌的具有生物活性的小分子多 肽物质的统称。 Cytokine,CK;CKs 理化特性 * 属低分子量(15-30kD)的多肽或糖蛋白 * 以单体、双体或三聚体存在 * 有分泌型和跨膜型 分泌是短暂的自限过程,在较低的浓度下即 有生物学活性; CK通过CK受体发挥效应,微量高效; 旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine )或内分泌(endocrine)发挥效应; 多效性、重叠性、拮抗性、协同性; 二、细胞因子的共同特点 一种CK可作用于多种靶细胞,产生多种生物 学效应(多效性) Properties
2、 of cytokines (a) 不同CK作用可具有协同性; 不同CK分子可具拮抗性; Properties of cytokines (b) 不同CK生物活性可相互影响,表现为促进或拮抗效应 (网络性)。 (一)按产生CK的细胞类型分类 淋巴因子(lymphokine): IL-2 单核因子(monokine): IL-1 其他细胞产生的CK:EPO (二)按CK作用的靶细胞类型分类 作用于巨噬细胞的CK:MCF、MIF、MAF 作用于骨髓干细胞或祖细胞的CK:CSF 作用于淋巴细胞的CK:IL (三)按CK的功能分类 白细胞介素(interleukin, IL) 干扰素(interfer
3、on, IFN) 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) 集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) 生长因子(growth factor, GF) 趋化性细胞因子(chemokine) 第二节 细胞因子的分类 1、白细胞介素 介导白细胞或其他细胞间相互作用的细 胞因子(IL-1IL-35)(见附表1) IL-2:红色A、B、C、D(螺旋) IL-2R:黄、绿和蓝(、) IL-2 及其受体的空间衍射结构图和填充 图 IL-2 1976年发现发现,称为为T细细胞生长长因子 ,后统统一命名为为IL-2; 主要由T细细胞产产生; 人IL
4、-2定位于第4号染色体; 对对T、NK、B、M均有活化作用; 临临床用于抗肿肿瘤(如LAK细细胞); 治疗疗感染性疾病(如乙肝、AIDS) ;免疫佐剂剂等 TIL(肿瘤浸润细 胞)+IL-2 体外 LAK细胞 2、干扰素(interferon,IFN) 干扰素是机体受病毒或其他干扰素诱 生剂刺激巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞 产生的具有多种生物学活性的糖蛋白。 1)特点: a) 广谱抗病毒; b) 抑制病毒而不是杀病毒; c) 免疫调节; d) 抗肿瘤; 2) 种类: 抗原性 IFN- IFN- IFN- 主要由DC、淋巴细胞产生 主要由成纤维细胞产生 主要由活化T细胞产生 I型IFN:IFN-
5、、IFN-,主要由白细胞、 成纤维细胞和病毒感染细胞产生。 II型IFN:IFN-,主要由活化T细胞、NK细 胞产生。 抗病毒蛋白 25A合成酶 磷酸二酯酶 蛋白酶 RNaseFmRNA 抑制蛋白翻译 多肽键起始受阻 3) 抗病毒机制: 特点:特点:并不直接作用于病毒; 通过诱导细胞产生抗病毒蛋白 起作用; Actions of type I (, ) interferons Actions of interferon- 赛赛若金是重组组人干扰扰素-1b; 是世界上第一个采用中国人基因 克隆和表达的基因工程产产品; 来源于中国人的基因,更适合黄 种人使用。 干扰素生产车间干扰素生产车间 3、肿
6、瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)体内 外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名 TNF-TNF- :主要由单主要由单 核巨噬细胞产生核巨噬细胞产生 。 LTLT:主要由淋巴主要由淋巴 细胞产生,即淋细胞产生,即淋 巴毒素。巴毒素。 4、集落刺激因子 刺激不同造血干细胞增殖、分化,使之在半固体培养基中 形成集落的因子。其成员为:IL-3、GM-CSF、G-CSF、M -CSF、EPO、SCF和TPO。 CSF 与 造 血 干 细 胞 分 化 5、生长因子 可刺激细胞生长的因子。包括: TGF-(transforming growth factor)、 EGF(epiderm
7、is growth factor)、 VEGF(vascular endothelium growth factor) 、 FGF(fibroblast growth factor) 等。 6、趋化性细胞因子 对血细胞具有趋化、激活作用的因子。 根据其氨基端含1个或2个半胱氨酸(Cys)以及排列 方式,可分为: (1)CC亚家族: 以MCP-1(monocyte chemotactic protein-1)为代表,可趋化单核细胞 等; (2)CXC亚家族: 以IL-8为代 表,对中性粒细胞有 强大趋化和激活作用; (3)C亚家族: 以淋巴细胞趋化蛋白(lymphotactin )为代表,对淋巴
8、细胞有趋化作用; (4)CX3C亚家族: 对单核细胞有趋化作用。 第三节 细胞因子的生物学活性 一、调节固有免疫应答:DC(IFN-)、巨噬细 胞(IL-2等)、中性粒细胞(IL-1/8/TNF-) 、NK细胞(IL-15)等; 二、调节适应性免疫应答:B细胞(IL-4/5/6/13 )、T细胞(IL-2/7/18/12); 三、刺激造血:CSF 四、促进凋亡,直接杀伤靶细胞:TNF 五、促进伤口的修复:TGF、VEGF 1. 应答识别阶段 2. 增殖阶段 * IFN-、IL-2、IL-4 正调节作用; * TGF- 负调节作用。 3. 效应阶段 * IFN-/、IL-12、IL-15抗病毒效
9、应; * TNF、IL-1、IL-6、趋化性CK 促进炎症反应 有利于抑制并清除细菌。 4. 免疫调节 IL-2诱导T细胞凋亡;TNF诱导肿瘤细胞凋亡 Differentiation of CD4+ TH cells 细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用 第四节 细胞因子受体(cytokine receptor, CKR ) * CK必须通过与特异受体结合而发挥作用; * CKR与CK高亲和力结合,故微量CK可产生显效; 一、细胞因子受体的分类: * CKR可分为免疫球蛋白超家族受体、类细胞因子受体 、类细胞因子受体、肿瘤坏死因子受体超家族、趋化 因子受体 型细胞因子受体家族的胞外区N端有4
10、个保守的半胱氨酸(CCCC )序列,C端有WSXWS基序;型细胞因子受体家族在N端和近膜 处分别含有2个保守的半胱氨酸序列,缺乏WSXWS基序;TNF受体 家族胞外区富含半胱氨酸,由4个含有6个Cys的结构域重复组成; 趋化性细胞因子家族的受体是G蛋白偶联受体,含有7个疏水性跨膜 螺旋结构。 多种类CK受体共用亚单位公有链,如:IL -3、IL-5、GM-CSF受体。 Structure of the IL-2 and IL-4 receptors Commen and private chain 二、可溶性细胞因子受体 * 某些CKR自膜脱落 可溶性CKR 拮抗CK作用 第五节 细胞因子与临床 细胞因子与疾病的发生 * 疾病的起因(“细胞因子风暴”) * 疾病的辅助诊断(类风湿性关节炎) * 判断疾病的预后(感染性疾病) * 监测机体免疫功能状态、治疗效果和病情 细细胞因子及其相关生物制品 重组人粒细胞集落刺激因子 适用于以下多种情况引起的中性粒细胞减少症: 实体瘤化疗及恶性血液病化疗 骨髓移植及外周血干细胞移植 骨髓增生异常综合症(MDS)及再生障碍性贫血 先天性、特发性中性粒细胞减少症