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1、之 主讲：张冉 ChangRan 第一节 细胞因子的共同特点 一、概念 由细胞分泌的具有生物活性的小分子多 肽物质的统称。 Cytokine,CK;CKs 理化特性 * 属低分子量（15-30kD）的多肽或糖蛋白 * 以单体、双体或三聚体存在 * 有分泌型和跨膜型 分泌是短暂的自限过程，在较低的浓度下即 有生物学活性； CK通过CK受体发挥效应，微量高效； 旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine ）或内分泌（endocrine）发挥效应； 多效性、重叠性、拮抗性、协同性； 二、细胞因子的共同特点 一种CK可作用于多种靶细胞，产生多种生物 学效应（多效性） Properties
2、 of cytokines (a) 不同CK作用可具有协同性； 不同CK分子可具拮抗性； Properties of cytokines (b) 不同CK生物活性可相互影响，表现为促进或拮抗效应 （网络性）。 （一）按产生CK的细胞类型分类 淋巴因子（lymphokine）: IL-2 单核因子（monokine）: IL-1 其他细胞产生的CK：EPO （二）按CK作用的靶细胞类型分类 作用于巨噬细胞的CK：MCF、MIF、MAF 作用于骨髓干细胞或祖细胞的CK：CSF 作用于淋巴细胞的CK：IL （三）按CK的功能分类 白细胞介素（interleukin, IL） 干扰素（interfer
3、on, IFN） 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 生长因子（growth factor, GF） 趋化性细胞因子（chemokine） 第二节 细胞因子的分类 1、白细胞介素 介导白细胞或其他细胞间相互作用的细 胞因子（IL-1IL-35）（见附表1） IL-2：红色A、B、C、D（螺旋） IL-2R：黄、绿和蓝（、） IL-2 及其受体的空间衍射结构图和填充 图 IL-2 1976年发现发现，称为为T细细胞生长长因子 ，后统统一命名为为IL-2； 主要由T细细胞产产生； 人IL
4、-2定位于第4号染色体； 对对T、NK、B、M均有活化作用； 临临床用于抗肿肿瘤（如LAK细细胞）； 治疗疗感染性疾病（如乙肝、AIDS） ；免疫佐剂剂等 TIL(肿瘤浸润细 胞)+IL-2 体外 LAK细胞 2、干扰素(interferon,IFN) 干扰素是机体受病毒或其他干扰素诱 生剂刺激巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞 产生的具有多种生物学活性的糖蛋白。 1）特点： a) 广谱抗病毒； b) 抑制病毒而不是杀病毒； c) 免疫调节； d) 抗肿瘤； 2) 种类： 抗原性 IFN- IFN- IFN- 主要由DC、淋巴细胞产生 主要由成纤维细胞产生 主要由活化T细胞产生 I型IFN：IFN-
5、、IFN-，主要由白细胞、 成纤维细胞和病毒感染细胞产生。 II型IFN：IFN-，主要由活化T细胞、NK细 胞产生。 抗病毒蛋白 25A合成酶 磷酸二酯酶 蛋白酶 RNaseFmRNA 抑制蛋白翻译 多肽键起始受阻 3) 抗病毒机制： 特点：特点：并不直接作用于病毒； 通过诱导细胞产生抗病毒蛋白 起作用； Actions of type I (, ) interferons Actions of interferon- 赛赛若金是重组组人干扰扰素-1b； 是世界上第一个采用中国人基因 克隆和表达的基因工程产产品； 来源于中国人的基因，更适合黄 种人使用。 干扰素生产车间干扰素生产车间 3、肿
6、瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）体内 外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名 TNF-TNF- ：主要由单主要由单 核巨噬细胞产生核巨噬细胞产生 。 LTLT：主要由淋巴主要由淋巴 细胞产生，即淋细胞产生，即淋 巴毒素。巴毒素。 4、集落刺激因子 刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中 形成集落的因子。其成员为：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M -CSF、EPO、SCF和TPO。 CSF 与 造 血 干 细 胞 分 化 5、生长因子 可刺激细胞生长的因子。包括: TGF-(transforming growth factor)、 EGF(epiderm
7、is growth factor)、 VEGF(vascular endothelium growth factor) 、 FGF(fibroblast growth factor) 等。 6、趋化性细胞因子 对血细胞具有趋化、激活作用的因子。 根据其氨基端含1个或2个半胱氨酸（Cys）以及排列 方式，可分为： （1）CC亚家族： 以MCP-1（monocyte chemotactic protein-1）为代表，可趋化单核细胞 等； （2）CXC亚家族： 以IL-8为代 表，对中性粒细胞有 强大趋化和激活作用； （3）C亚家族： 以淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin ）为代表，对淋巴
8、细胞有趋化作用； （4）CX3C亚家族： 对单核细胞有趋化作用。 第三节 细胞因子的生物学活性 一、调节固有免疫应答：DC（IFN-）、巨噬细 胞（IL-2等）、中性粒细胞（IL-1/8/TNF-） 、NK细胞（IL-15）等； 二、调节适应性免疫应答：B细胞（IL-4/5/6/13 ）、T细胞（IL-2/7/18/12）； 三、刺激造血：CSF 四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞：TNF 五、促进伤口的修复：TGF、VEGF 1. 应答识别阶段 2. 增殖阶段 * IFN-、IL-2、IL-4 正调节作用； * TGF- 负调节作用。 3. 效应阶段 * IFN-/、IL-12、IL-15抗病毒效
9、应； * TNF、IL-1、IL-6、趋化性CK 促进炎症反应 有利于抑制并清除细菌。 4. 免疫调节 IL-2诱导T细胞凋亡；TNF诱导肿瘤细胞凋亡 Differentiation of CD4+ TH cells 细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用 第四节 细胞因子受体（cytokine receptor, CKR ） * CK必须通过与特异受体结合而发挥作用； * CKR与CK高亲和力结合，故微量CK可产生显效； 一、细胞因子受体的分类： * CKR可分为免疫球蛋白超家族受体、类细胞因子受体 、类细胞因子受体、肿瘤坏死因子受体超家族、趋化 因子受体 型细胞因子受体家族的胞外区N端有4
10、个保守的半胱氨酸（CCCC ）序列，C端有WSXWS基序；型细胞因子受体家族在N端和近膜 处分别含有2个保守的半胱氨酸序列，缺乏WSXWS基序；TNF受体 家族胞外区富含半胱氨酸，由4个含有6个Cys的结构域重复组成； 趋化性细胞因子家族的受体是G蛋白偶联受体，含有7个疏水性跨膜 螺旋结构。 多种类CK受体共用亚单位公有链，如：IL -3、IL-5、GM-CSF受体。 Structure of the IL-2 and IL-4 receptors Commen and private chain 二、可溶性细胞因子受体 * 某些CKR自膜脱落 可溶性CKR 拮抗CK作用 第五节 细胞因子与临床 细胞因子与疾病的发生 * 疾病的起因（“细胞因子风暴”） * 疾病的辅助诊断（类风湿性关节炎） * 判断疾病的预后（感染性疾病） * 监测机体免疫功能状态、治疗效果和病情 细细胞因子及其相关生物制品 重组人粒细胞集落刺激因子 适用于以下多种情况引起的中性粒细胞减少症： 实体瘤化疗及恶性血液病化疗 骨髓移植及外周血干细胞移植 骨髓增生异常综合症(MDS)及再生障碍性贫血 先天性、特发性中性粒细胞减少症
