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1、中国医科大学 硕士学位论文 有症状的婴儿巨细胞病毒感染对听力的影响 姓名：王冰 申请学位级别：硕士 专业：儿科学 指导教师：孙梅 20040301 有症状的婴儿巨细胞病毒感染对听力的影响 摘要 目的：分析有症状的婴儿巨细胞病毒( C M v ) 感染引起的感音 神经性耳聋( S N H L ) 发生率，脑干听觉诱发电位( B A E P ) 结果与 临床特征相关性。方法：回顾性观察4 0 例有症状婴儿C M V 感染 的B A E P 。分析B A E P 结果与尿C M V - - D N A 定量( F Q P C R 法) 、 血清C M V - - g M 抗体、，谷丙转氨酶( A L
2、 T ) 、胆红素水平( D B I L 、 U D B I L ) 、血常规( P L T 、H G B ) 等实验室检查及肝脾大、C M V 肺 炎、早产等临床症状之间的相关性。结果：有症状的C M V 感染导致 感音神经性耳聋的发病率更高( 8 2 5 ) ，多伴有肝脾肿大( 7 7 5 ) 、 肺炎( 3 5 ) 、先天性感染易会并先天畸形( 3 2 5 ) 、血液系统受累 ( 1 5 ) 、早产( 1 2 5 ) 、胆道闭锁( 1 0 ) 、抽搐( 1 0 ) ，病程中 可并发机会致病菌败血症( 7 5 ) 。有症状的婴儿C M V 感染听力正 常和听力异常的患儿尿C M V - -
3、 D N A 定量之间差异显著P 1 0 0d B n h l 为重度升高。测试和电生理活动的解释均由同一名专业人员进行。 1 2 3 观察指标病史、出生史、细致查体、血常规、肝功能、血 细菌培养、定量测定C M V - - D N A 、血清C M V - - I g M 抗体、记载伴随 症状及并发症。 1 2 4 统计学处理S P S S1 1 5 统计软件完成。计数资料用# 检验， 计量资料均进行正态性检验，用x i s 表示，并进行多元相关回归分析。 2 结果 2 1临床分析： 出生后黄疸持续不退、退而复现或进行性加重者 占7 7 5 ( 3 1 4 0 ) ，其中1 0 ( 4 4
4、0 ) 并发胆道梗阻，粪便色淡甚至陶 土色，伴肝脾肿大者占5 0 ( 2 0 4 0 ) ，伴发肺炎者占3 5 ( 1 4 4 0 ) ，先 天畸形共占3 2 5 ( 1 3 4 0 ) ，同时伴有2 种或2 种以上畸形者7 例，畸 形依次为脐疝6 例，腹股沟斜疝4 例，胆道梗阻( 包括胆道闭锁) 4 例， 鞘膜积液3 例，心脏畸形2 例，肠瘘1 例，肠重复畸形1 例。早产者占 1 2 5 ( 5 4 0 ) ，发生抽搐者占1 0 ( 4 4 0 ) ，营养不良者占1 0 ( 4 4 0 ) ， 病程中7 5 ( 3 4 0 ) 的患儿并发了败血症，均为凝固酶阴性葡萄球菌感 染，颅内出血者占5
5、 ( 2 4 0 ) ，维生素K 缺乏脏器出血者4 例，其中2 例头部C T 证实发生颅内出血。胼胝体发育不良及免疫缺陷各占2 5 ( 1 4 0 ) 。 2 2 脑干听觉诱发电位( B A E P ) 评价。 2 , 2 1 有症状的C M V 感染患儿与非C M V 感染儿的听力状况比较。 病例组中4 0 例有症状的C M V 感染患儿，感音神经性耳聋共6 6 耳 ( 占8 2 5 ) ，其中轻度耳聋6 0 耳，中度耳聋6 耳，无重度耳聋，听阈 正常1 4 耳( 占1 7 5 ) 。对照组中非C M V 感染儿l O 例，感音神经性耳 聋8 耳( 占4 0 ) ，轻度耳聋6 耳，中度耳聋2
6、 耳，无重度耳聋，听阈 正常1 2 耳( 占6 0 ) 见表1 。经# 检验产1 5 0 2 ，只o 0 1 ，说明C M V 感染患儿的听力损伤程度明显高于非C M V 感染组。 表l 有症状的C M V 感染患儿与非C M V 感染儿听阈比较 正常 1 4 轻度耳聋( 3 5 5 5 d B n h l )6 0 中度耳聋( 5 6 8 0 d B I I l l l )6 重度耳聋( 8 1 1 0 0 d B n l a l ) 0 1 7 5 7 6 。2 5 6 2 5 0 1 2 6 2 0 6 0 3 0 I O O 总计 8 02 0 病例组中4 0 例患儿B A E P 中
7、，I 波消失2 耳( 占2 5 ) ，I 波分 化差3 耳( 占3 5 7 ) ，I l l 波潜伏期延长3 0 耳( 占3 7 5 ) ，V 波潜伏 期延长3 4 耳( 占4 2 5 ) ，I I I V 峰间潜伏期延长2 耳( 占2 5 ) ，I I I I 峰间潜伏期延长l o 耳( 占l o ) 。见表2 ，经f 检验I 波和v 波潜伏 期延长发生率明显高于其他异常，x 2 值分别为6 8 和8 0 ，P 均 O ，0 5 ，蔫统诗学差别。 ( 1 梵l 扩删瞬箍黼，2 魏l 矿蜘麟陆黼，3 斑1 0 S c o p i c 诚t ，聿海 l 埘蒯，庐l o 4 S , 群0 0 5
8、) t l t1 骞痉状豹国糕感繁悫，k 承e 氛群一渊A 定量每瞬办障碍乏阕褥荚系 2 2 4 C M V 感染德J L 的呀闻测窥值与藤C M V - - D N A 定鳖、巍淹 C M V - I g M ，脬艨大、滕炎、早产及实骏蜜指标，如谷秃转氨酶( A L T ) 、 蠢接题荭素( D B I L ) 、阕接耱鬏素( U D B I L ) 、纛小撮( P L T ) 及斑红蛋 自( H G B ) 避行多元豳织分糈，F = I 0 2 3 ，P = 0 4 4 9 0 。0 5 ，诞实这些指标 与听阏均笼圈归关系，见表3 ，说嘎不麓旅攘这蝗峻床裘褒积实验室硷 查来颈溺爨，k 瞬力
9、攒镌糕度。 表3C M V 感染患几听阈与其他指标多元线性回归结果分析表 P I T 。D B I L ，U D B I L ，A L T 3 讨论 早期富内C M V 感染主要引起胎儿脑的异常；晚期宫内C M V 感染， 在新生儿期主要表现为肝大、血小板减少症或无症状，无论哪种类型的 临床感染都可以出现持续性听力障碍 7 J 。根据临床听力障碍的表现还可 分为先天性耳聋、迟发性耳聋及进展性和波动性耳聋，大多会出现渐进 性恶化。 C M V 感染导致S N H L 的机制目前不清。早在1 9 6 9G u s t a v e l 等就从 死于先天性C M V 感染的孩子内耳外淋巴中分离到C M
10、 V ，提供C M V 感 染迷路的证据嘲。2 0 0 3 年S u g i u r a - S 等又从活体的研究对象内耳液中检 测到C M V D N A t g 。尸检提示C M V 感染的内耳壁上皮细胞，耳蜗管和 耳蜗囊血管纹的明显水肿，感觉神经上皮细胞和昕神经都有扩散，考虑 是C M V 通过血管炎、病毒血症进入迷路的 8 1 。免疫荧光研究中提示C M V 可以在内耳很多结构中复制，最重要的是科尔蒂细胞和螺旋神经制9 1 。 S t a r a u s s 等还发现S N H L 有时也伴有前庭病变【1 0 、川。 病毒细胞病理学提示可能是宿主内耳的免疫反应与病毒致细胞变 性损伤这两
11、种机制相互作用产生了不同的损伤嘲。目前认为C M V 为细 胞毒性病毒，其靶组织为血管内皮细胞，外周血单核细胞通过与感染的 内耳细胞接触即可将病毒传播到远处的内皮细胞，达到内耳、第对颅 神经及前庭等部位【1 2 1 。动物实验表明当内耳直接暴露于病毒时，局部及 系统免疫均可导致听力损害，内耳局部炎症及病毒直接细胞毒作用也可 影响听力】。病毒从感染细胞中释放出来，即与p 2 蛋白结合，被其包 裹，从而不被体液中的抗体中和，这为病毒提供了利用宿主蛋白保护自 身，逃避免疫攻击的独特保护机制，从而使病毒得以存在于宿主体内。 C M V 还可以诱导细胞核周围和感染细胞表面产生一种糖蛋白，这种蛋 白作为一
12、种F c 受体与免疫球蛋白F c 段非特异性结合为感染细胞提供了 保护性外衣，使之能对抗免疫攻击，从而引起持续性感染0 2 1 。 C M V 感染所致的听力障碍具有进行性恶化波动性特点，具体机理 尚不完全清楚，可能与病毒复燃及复制或宿主对感染的免疫反应有关。 研究表明内耳病毒引起的宿主免疫反应及细胞毒作用均可导致听力恶 化，这种因免疫调节导致内耳损伤的假说在对C M V 感染的几内亚乳猪 研究中已得到进步证实【2 】。 本文的听力与尿C M V - D N A 定量之间的关系表明在有症状的C M V 感染患儿随着尿C M V - D N A 的数量增加听力损伤的可能性增大。本文将 患儿听阈与
13、血清C M V - - l g M ，尿C M V - - D N A 定量，谷丙转氨酶( A L T ) ， 直接胆红素( D B I L ) ，间接胆红素( U D B I L ) ，血小板( P L T ) ，血红蛋 白( H G B ) ，肝大，肺炎进行多元相关回归分析，结果显示均无相关性， 因此不能依据有症状C M V 感染的这些临床症状及实验室指标预测患儿 听力损伤程度。S u g i u r a 等人【9 1 报道了内耳损伤是独立于其它脏器的 C M V 感染。人C M V 对脑室内层室管膜细胞和第对颅神经的神经细 胞和内皮细胞具有特殊的亲和力【1 3 】。L i s a 掣6
14、1 对l8 0 例有症状C M V 感 染患儿的临床表现、实验室检查、与听力进行相关回归分析，发现瘀斑 和宫内发育迟缓可以独立地预测听力障碍。 听力障碍在血清C M - V - I g M 阳性的新生儿中更为常见。P a s s 认为在 无症状C M V 感染儿中 g M 高水平是更为严重的C M V 感染的标志阳。 本文4 0 例有症状C M V 感染患儿中，听力障碍患儿与听力正常的患儿 血清C M V - I g M 阳性率问无统计学差异。说明在有症状的C M V 感染中， C M V - - I g M 阳性不能作为听力障碍的标志。 B A E P 记录的是听觉传导通路中的神经电位活动，
15、反应耳蜗至脑干 相关结构的功能状态。胚胎中期至生后头两年是人类B A E P 发育的关键 年龄，在通常声强刺激下各年龄期小儿均有满意的B A E P 主要波群出波 率【14 1 。本文对照组为母乳性黄疸的患儿，母乳性黄疸以间接胆红素升高 为主，而C M V 感染以直接胆红素升高为主。间胆较直胆更易透过血脑 屏障，造成中枢神经系统的损害。B A E P 的I ，I I I ，V 波潜伏期与间接胆 红素关系密切，波形出现与否，反应闽值均随血清间胆浓度变化而变化， 两组问的血清胆红素水平无统计差别，因此胆红素升高对听力的影响造 成的偏倚可以排除。中脑和桥脑上方的病变会影响波和波V ，而侵及 桥脑下方
16、及延脑上方的病变会影响波I I 和波I ，单侧I I 峰问潜伏期 延长提示异常位于刺激同侧的末梢听神经和桥脑之间，单侧1 1 1 V 峰间 潜伏期延长则提示桥脑及中脑平面有异常，V I 异常提示，t - ：部脑干受 累【I5 1 。本文中C M V 感染患儿的B A E P 波I 、波V 潜伏期延长更为常见， 可见有症状的C M V 感染患儿听力损伤多位于耳蜗核以上，中脑、桥脑 位置。 正常听力是进行语言学习的前提。听力正常的婴儿一般在4 9 个 月，最迟不超过1 1 个月便能呀呀学语，这是语言发育的重要阶段性标 志，在语言发育的重要和关键时刻2 3 年内不能建立正常的语言学习， 最终重者将导致聋哑，轻者导致语言障碍，社会适应能力低下，注意力 缺陷和学习困难等心理问题n q 。如果能早期发现听力异常，早期干预， 充分开发和利用残余听力，可降低语言障碍的发生。资料显
