急性冠脉综合征抗栓及溶栓.

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1、急性冠脉综合征抗栓及溶栓治疗进展 青岛大学医学院附属医院急诊内科 周长勇 急性冠状动脉（冠脉）综合征(Acute Coronary Syndrome ACS)包括不稳定心绞痛 、急性心肌梗死（ ST段抬高, 非ST段抬高） 分类: ST段抬高, 非ST段抬高。 一个疾病的不同病理生理阶段 两者在病史、治疗和预后上有所不同，ST段抬 高者常较年轻，危险因素较少，常为首次发生 心脏事件，无ST段抬高者较年老，有多种冠心 病危险因素，常有明确冠心病史。 ACS的病理生理过程 斑块破裂伴有血栓形成和血管收缩， 使心肌供血原发性减少或中断 动脉血栓形成 : 进行性过程 斑块破裂/ 出现裂隙 和血栓形成

2、正常脂纹 纤维性斑 块 动脉粥样硬化斑块 心肌梗死 缺血性卒中 下肢缺血 无临床表现 心血管性死亡 年龄逐渐增长 心绞痛 一过性缺血发作 跛行/PAD 稳定型 心绞痛 不稳定型 心绞痛 无Q波 AMI Q波 AMI 血管造影显示血栓 01% 75% 90% FPA/TAT增加 05% 6080% 8090% 血小板激活 05% 7080% 8090% 急性冠脉闭塞 01% 1025% 90% 死亡率 12% 38% 615% 急性冠脉综合征 ACS病理生理学比较 稳定斑块：斑块内纤维成份多，皮厚馅少 不稳定斑块：中央部位粥样物质多，皮薄 馅多 破裂部位：斑块纤维帽的肩部。该部位胶 原纤维量既少

3、也薄弱，血流也易于渗入并形 成血栓。由于中心部位缺少纤维网架支持， 血流一旦侵入，斑块体积将迅速增大，并会 同新形成的血栓导致管腔阻塞和引起心肌缺 血。 冠脉粥样斑块 破裂的病理 脂质核心 管腔 中层 纤维帽 脂质核心 “稳定”斑块 管腔 “不稳定”斑块 管腔 T-淋巴细胞 “激活”的内膜平滑肌细胞 (HLA-DR) 正常中层平滑肌细胞 巨噬细胞 泡沫细胞（组织因子） 稳定的动脉粥样硬化斑块 富含平滑肌细胞的 厚纤维帽 不稳定的动脉粥样硬化斑块 致密的巨噬 细胞浸润 薄的，破裂的纤 维帽及血栓 腔内血栓 斑块内血栓脂质池 血栓延伸 斑块内机化血栓（ 白箭头）其上附有 新鲜血栓，几乎使 管腔闭塞

4、（黄箭头 ）右冠状动脉 PTCA术后5天， 斑快破裂。 粥样斑块破裂与出血 及血栓形成 斑块纤维帽破裂: 导致管腔内血流灌注到斑块深 部，形成内膜夹层出血，使管腔进一步堵塞。 血栓形成: 斑块内容物和内皮下物质直接暴露于 血液，释放组织因子，激活凝血系统，形成凝血 酶并激活血小板，血小板聚集，释放致凝因 子，两者共同作用，使纤维蛋白原变成稳定性的 纤维蛋白多聚体，致血栓形成。 不稳定性心绞痛：血栓常不稳定，在纤 溶机制的作用下，血栓很快自溶，有时 血栓仅持续1220秒；血管收缩或痉挛 非ST抬高心肌梗死：斑块破坏更严重， 血栓阻塞更持久，可达1小时；或IRA完 全闭塞，侧枝循环。 ST抬高心肌

5、梗死：冠脉管腔完全闭塞， 相关动脉又无足够的侧枝循环血流，血 栓在短期内又不能被纤溶系统溶解。 抗凝系统 在血栓形成的同时，激活内源性纤溶系 统，使血管内皮细胞合成和释放内源性 纤溶酶原激活剂（tPA和u-PA）增加，溶 解已形成的血栓。限制血栓的继续形成 和扩大 纤溶酶原激活剂抑制物（plasminogen activator inhibitor, PAI）(亦由血管 内皮细胞合成),能降低tPA的活性， 活化蛋白C可灭活PAI而增加纤溶活性。 凝血活化凝血活化 ( (凝血酶生成凝血酶生成) ) 血小板 凝血因子 纤溶抑制因子/调节因子 PAI-1 a2-抗纤溶酶 富组织胺糖蛋白(HRGP)

6、 凝血抑制因子/调节因子 ATIII 蛋白C 蛋白S HCII 纤溶酶活化 纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解 斑块破裂和血栓形成是一个动态、 连续过程，伴随着血栓形成和血栓溶解两个 彼此相反的过程，此消彼长，彼消此长。体内 凝血与抗凝、凝血与纤溶、纤溶与抗纤溶之间 好比阴阳两个方面，只有阴阳平衡，血液才能 呈正常流动状态，既不形成血栓，也不发生出 血。阴阳的平衡和失衡伴随着急性冠脉综合征 的疾病过程，和疾病的稳定与不稳定有关，决 定了疾病的发生、发展、预后和转归。 有待进一步研究 诊断与危险性评估 目标 急诊科对疑诊AMI的患者应争取在 10min内完成临床检查，描记18导联心电图 (常规12导联加V

7、7V9、V3RV5R)并进行分 析，对有适应证的患者在就诊后30min内开 始溶栓治疗或90min内开始直接急诊经皮冠 状动脉介入治疗(PCI)。 缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查 图1 缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查和处理程序 缺血性胸痛患者可能的临床转归 ACS的抗栓治疗 抗血小板：阿司匹林，氯吡格雷，塞氯吡 啶 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 抗凝：肝素钠，低分子肝素 抗血小板治疗 血小板聚集抑制剂的作用 机制 血栓栓子血栓栓子 血管壁损伤血管壁损伤 血小板附着血小板附着 血小板激活血小板激活 血小板聚集血小板聚集 血小板栓子的形成 血中浓度血中浓度 150 - 350 X 10150

8、 - 350 X 10 9 9 /L/L 特点特点 无核，多颗粒无核，多颗粒 存活周期存活周期 9-11 9-11 天天 功能功能 形成止血栓子形成止血栓子 ( (血栓血栓) ) 血小板的特性 粘附的血小板 血小板聚集血小板聚集 形成血栓形成血栓 血小板的粘附和激活 血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活 血小板血小板 内皮细胞内皮细胞 内皮下腔内皮下腔 血小板粘附到血小板粘附到 内皮下腔内皮下腔 血小板血栓血小板血栓 血小板通道 介质介质抑制剂抑制剂 ADPADP氯吡格雷（波立维、泰嘉）氯吡格雷（波立维、泰嘉） 凝血酶凝血

9、酶水蛭素水蛭素 血栓素血栓素 A A 2 2 阿司匹林阿司匹林 血小板激活通道 血小板激活血小板激活 纤维蛋白原纤维蛋白原 TxATxA 2 2 纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点 ADPADP 凝血酶凝血酶 血小板血小板 ADP：血小板激活的关键介质 ADPADP 血小板的补充血小板的补充 纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点 血小板聚集血小板聚集 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点 其他拮抗剂其他拮抗剂 ADPADP ADPADP 血小板激血小板激 活活 血小板聚集血小板聚集 纤维蛋白原纤维蛋白原 外源性外源性 ADPADP 内源性内源性ADPADP ADP受体激活的

10、作用 纤维蛋白原纤维蛋白原 结合到其受结合到其受 体上体上 ACAC ADP ADP 结合到其受体上结合到其受体上 腺苷酸环腺苷酸环 化酶活性下调化酶活性下调 细胞内贮存细胞内贮存 的钙离子释放的钙离子释放 构象改变，构象改变， 激活受体激活受体 CaCa2+ 2+ P2P2 ADPADP 通过选择性抑制通过选择性抑制ADPADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维阻断ADP受体 ADPADP ADPADP 纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点 波立维波立维 波立维波立维 纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原纤维蛋白原 血小板血小

11、板 波立维：疗效的临床证据 CAPRIECAPRIE 1 1 : :一项唯一的在一项唯一的在1918519185例患者中进行的大规模研究例患者中进行的大规模研究 波立维波立维75mg/d75mg/d与阿司匹林与阿司匹林325mg/d325mg/d对照对照 三种规定的入组疾病：缺血性中风，心肌梗死和外三种规定的入组疾病：缺血性中风，心肌梗死和外 周动脉性疾病周动脉性疾病 波立维在各组患者中都有显著疗效波立维在各组患者中都有显著疗效 在心肌梗死的危险性方面较阿司匹林组降低在心肌梗死的危险性方面较阿司匹林组降低19.2%19.2%（ 相对危险降低相对危险降低19.2%19.2%，P=0.008P=0

12、.008） 2 2 1 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.1 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2 Gent M. Circulation 1997;96(suppl):I-467.2 Gent M. Circulation 1997;96(suppl):I-467. 波立维：疗效的临床证据 波立维预防的缺血性波立维预防的缺血性 事件事件* *比阿司匹林比阿司匹林* 多多26%26% 25 阿司匹林阿司匹林1,2 1,2 波立维波立维 1,21,2

13、2626 % 0 5 10 15 20 24241919 减少心血管事件例数减少心血管事件例数/ /年年/1000/1000名患者名患者 * * 心梗、缺血性中风、血管性死亡心梗、缺血性中风、血管性死亡 *根据根据CAPRIECAPRIE研究和抗血小板研究研究和抗血小板研究 协作组（协作组（APTCAPTC）荟萃分析的结果，荟萃分析的结果， 预计每年每预计每年每10001000名接受阿司匹林治疗名接受阿司匹林治疗 的病人可预防的病人可预防1919次缺血性事件。相比次缺血性事件。相比 之下，预计每年每之下，预计每年每10001000名接受波立维名接受波立维 治疗的病人可预防治疗的病人可预防242

14、4次缺血性事件，次缺血性事件， 与阿司匹林相比有与阿司匹林相比有26%26%的差异。的差异。 波立维：安全性的临床证据 与阿司匹林相比有良好的安全性和有效性 : 胃肠道出血减少，相关住院率降低 2 更好的胃肠道安全性，提高胃肠道耐受性 更低的ACS患者的死亡率和主要血管事件发生 率 无需特殊的监测或剂量调节 CAPRIE CURE CLARITY COMMIT - 抗血小板药物临床应用 阿司匹林：300mg嚼服，以后75150mg/d， 终生服用 氯吡格雷：负荷量口服，以后75mgd， 负荷量：300mg! 600mg!? 900mg? ALBION研究 表明900mg氯吡格雷能更快、更好的抑

15、制血小板 聚集（2005EUR PCR)，安全性无差异。 巴黎的Giles Montalescot教授说900mg并不是极限 剂量 时间：1个月 半年 9个月 12个月？ CURE主要疗效结果 主要终点 20% RRR p=0.00009 n=12,562 获益在用药数小时内即可出现，获益在用药数小时内即可出现， 并在并在1212月内持续增加月内持续增加 0123456789101112 随访月数 复发缺血事件的病例% * 0 10 14 12 4 8 6 2 标准治疗 波立维 + 标准治疗 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file 包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 血小板通过纤维蛋白原与GPb/a受体相结合 ，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“ 共同最后通路” 阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，