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1、基因毒性杂质基因毒性杂质 （GENOTOXIC IMPURITIESGENOTOXIC IMPURITIES） 2012年5月 主要内容主要内容 1 1 背景知识介绍背景知识介绍 3 3 确定毒性阈值的步骤确定毒性阈值的步骤 4 4 最大限度地控制杂质最大限度地控制杂质 2 2 杂质与杂质限度杂质与杂质限度 主要内容主要内容 1 1 背景知识介绍背景知识介绍 2 2 杂质与杂质限度杂质与杂质限度 3 3 确定毒性阈值的步骤确定毒性阈值的步骤 4 4 最大限度地控制杂质最大限度地控制杂质 常见的基因毒性物质常见的基因毒性物质 苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺 许多化疗药物也具基因毒性，它们的不良反应 是
2、由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如 顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。 氨基糖甙类抗生素 大剂量、长期使用会引起耳毒性 有些特别敏感的病人，仅使用一次或短期使用，就出现了 听力损失。 研究表明，他们的一个基因上有一点(mtl555G)与别人不同 ，这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性大大增加。 什么是基因毒性杂质什么是基因毒性杂质 是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致 癌作用的物质。 常用的缩写 PGLs（potentially genotoxic impurities有潜在基因毒性的杂质） GTLs（ genotoxic impurities基因毒性杂质） 可能产生基因毒性杂质的环节：
3、 新药合成 原料纯化 储存运输（与包装物接触） 。 有关有关基因毒性杂质基因毒性杂质的的指南指南 EMEA （欧洲药品局） 2006年首先颁布了基因毒性杂质限度指南，并 自2007年1月1日起正式实施。 该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了 解决问题的框架和具体做法。 ICH 2006年，ICH也公布了相应的要求 具体内容参见ICH Q3A(R2) IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3 appendix 2 reference, Step 4 version(25.10.06) 新药原料药中的杂质，Q3A(R2),步骤4（06年10月 25日）版 F
4、DA 于2008年12月正式签发了类似指南：Guidance for IndustryGenotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products： Recommended Approaches。 主要内容包括： 指南发布的背景 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法 基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法 上市申请和临床研究申请的可接受限度 草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南 有关有关基因毒性杂质基因毒性杂质的的指南指南 主要内容主要内容 赖祖亮小木虫 2 2 杂质与杂质限度杂质与杂质限度 1 1 背景
5、知识介绍背景知识介绍 3 3 确定毒性阈值的步骤确定毒性阈值的步骤 4 4 最大限度地控制杂质最大限度地控制杂质 FDAFDA原料原料杂质限度杂质限度 Standard limits for impurities in APIs API中杂质的标准限度 http:/www.fda.gov/cber/gdlns/ichq3a.pdf Maximun Daily Dose1 每日最大剂量 Reporting Threshold2,3 报告限度 Identification Threshold* 鉴定限度 Qualification Threshold* 毒性限度 2g /天0.05% 0.10%或
6、者每天 摄入量1.0mg （取最小值） 0.15%或者每天 摄入量1.0mg （取最小值） 2g /天0.03%0.05%0.05% SFDA质控限度：质量标准 中允许的限度，制定限度超 过该值 ，应有充分的依据。 SFDASFDA制剂制剂杂质限度杂质限度 报告 限度 最大日剂量1g1g 限度0.1%0.05% 鉴定 限度 最大日剂量1mg1mg10mg10mg2g2g 限度1.0%或5g0.5%或20g0.2%或2mg0.1% 质控 限度 最大日剂量10mg10mg100mg100mg2g2g 限度1.0%或50g0.5%或200g0.2%或3mg0.15% 考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传
7、 毒性研究；常规毒性研究；其它特定的 毒性终点（酌情而定）。 降低到鉴定 限度以下 降低到质控 限度以下 NoNo 是否与临床 不良反应相 关？ 合格 No Yes 降低到安全限度 决 策 树 为什么呀为什么呀？ 毒性阈值毒性阈值 如果一个物质的体内试验表明对DNA有潜在的 破坏性，可能导致肿瘤产生，我们是否可以这 样下结论： 任何摄入水平都具有致癌的风险。 不存在明显的阈值。 毒性阈值毒性阈值 我们是不是做一个试验：剂量从低到高，对其 影响性进行线性推断？ 生物系统的纠错功能使试验不具备可操作性。 引入一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入量 突变的机制： 细胞水平：基因突变，染色体重排，其
8、他 分子水平：切断或共价修饰DNA的损伤 生物系统的纠正措施： 修复受损的DNA 程序性细胞死亡（凋亡） TTCTTC的概念的概念 TTC Threshold of Toxicological Concern：毒性物 质限量，也可以称之为毒理学关注门槛，是一 个默认值。 一个未知基因毒性数据的杂质： TTC=1.5微克/天 TTCTTC的概念的概念 每天摄入1.5微克的基因毒性杂质，被认为对于大 多数药品来说是可以接受的风险。 使得人一生的致癌风险小于十万分之一。 现实生活中，人一生得癌症的概率是四分之一。 必须要强调的是TTC是一个风险管理工具，它采用的是概率的方 法。 意思为：假如有一个基
9、因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太 了解，如果它的每日摄入量低于TTC值，那么它的致癌风险将不会高 于105的概率。 所以TTC不能被理解为绝对 无风险的保障。 主要内容主要内容 3 3 确定毒性阈值的步骤确定毒性阈值的步骤 1 1 背景知识介绍背景知识介绍 2 2 杂质与杂质限度杂质与杂质限度 4 4 最大限度地控制杂质最大限度地控制杂质 确定毒性阈值的步骤确定毒性阈值的步骤 依据化学结构，将杂质分为五类； Step 1: Step 2: Step 3: 按照分类，确定验证的策略 (参见决策路线图 )； 按照日剂量，确定原料药中杂质的限度 (参见表1：短期用药推荐容许日摄入量) 。 分分
10、类类 Class1:Genotoxic Carcinogens 第1类类：已知的、具有基因毒性（突变性）和致癌性 的杂质 Step 1: Class2:Genotoxic Carc unknow 第2类类：已知的、具有基因毒性（突变性），但致癌 性未知的杂质 Class3:Alert- Unrelated to parent 第3类类：具有警示结构、与API无关、基因毒性（突 变性）未知的杂质 Class4:Alert- Related to parent 第4类类：具有警示结构、与API有关、基因毒性（突 变性）未知的杂质 Class5: No Alerts 第5类类：没有警示结构，没有基因
11、毒性（突变性） 的杂质 致癌警示结构致癌警示结构 决策路线图决策路线图 Step 2: 杂质的分类、验证和风险评估 Class1:Genotoxic Carcinogens No Class2:Genotoxic Carc unknow (Staged)TTC (see Table 1) No or unknow Yes PDE(e.g.ICH Q3 appendix 2 reference Yes Not tested Class3:Alert- Unrelated to parent Class4:Alert- Related to parent Control as an ordinar
12、y impurity Eliminate Impurity? Risk Assessment3? Threshold Mechanism? Impurity Genotoxic?1 API Genotoxic2 Class5:No Alerts No No 清除杂质 风险评估 用阈值控制 该杂质是否有 基因毒性？ 该原料是否有 基因毒性？ 疑似基因毒素 的日摄入量 用药期限 14天14天-1月1-3月3-6月6-12月 12月 容许日摄入量 (g/日) 120 60 20 10 5 1.5 Step 3: FDA http:www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidanc
13、eComplianceRegulator ylnformation/Guidances/ucm079235.pdf TTC值 短期用药的容许摄入量 TTC=1.5微克/天 表1：短期用药推荐容许日摄入量 最大日摄入量与浓度转化表最大日摄入量与浓度转化表 0.5% 0.5% 100ppm 100ppm Increased duration=Decreased ADI of Impurity Increasing Dose of API 可参考使用的范围 可参考使用的范围 Regulator Toxicology and Pharmacology.2006,44:198-211EMEA 如何确定如
14、何确定PDEPDE？ PDE NOEL F1 F2 F3 F4 F5 允许的日暴露量（mg/天） 观察不到影响的限值 物种之间的外推法因子（F1=12，从小鼠到人类） 个体差异因子 毒性研究的周期因子 严重毒性的因子 如果只有LOEL（可观察到效果最低限值）时的因子 ICH Q3C Guideline for Residual Solvents残留溶剂指南： http:/www.fda.gov/Regulatorylnformation/Guidances/ucm128223.htm http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceReg
15、ulatorylnformatio6 n/Guidances/ucm073394.pdf NOEL 重量调整因子 PDE = F1 F2 F3 F4 F5 常见的常见的PDEPDE值值 溶剂名称PDE值 （mg/天） 限度 （%） 第一类溶剂（应避免使用） 苯0.020.0002 四氯化碳0.040.0004 1,2-二氯乙烷0.050.0005 1,1-二氯乙烯0.080.0008 1,1,1-三氯乙烷15.00.15 第二类溶剂（应限制使用） 乙腈4.10.041 氯苯3.60.036 氯仿0.60.006 环己烷38.80.388 1,2-二氯乙烯18.70.187 溶剂名称PDE值 （
16、mg/天） 限度 （%） 第三类溶剂（GMP或其他质量要求限制使用 ） 乙酸50.00.5 丙酮50.00.5 甲氧基苯50.00.5 正丁醇50.00.5 仲丁醇50.00.5 乙酸丁酯50.00.5 叔丁基甲基醚50.00.5 异丙基苯50.00.5 二甲亚砜50.00.5 乙醇50.00.5 乙酸乙酯50.00.5 药物中常见残留溶剂及其限度（节选） Gold carcinogenicity database (http:/potency.berkeley.edu) 里面有1574种致癌物质的列表，结构式，CAS 号，作用部位，TTC值等等一系列信息。 近30年的关于基因毒性方面研究的出版物（ PDF版） 用不同分类方法统计 的致癌物质列表。 不用注册，可以直接点击查 看、下载全文。 基因毒性物质列表基因毒性物质列表 目的在于检测试验物质是否直接或间接引发基因损 伤，并测知其对
