有机氯化合物内暴露与结直肠癌发病风险的关联研究

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1、浙江大学医学部 博士学位论文 有机氯化合物内暴露与结直肠癌发病风险的关联研究 姓名：张爽爽 申请学位级别：博士 专业：劳动卫生与环境卫生学 指导教师：陈坤 20100408 浙江大学博士学位论文 中文摘要 有机氯化合物内暴露与结直肠癌发病风险的关联研究 浙江大学医学院 博士研究生 博士生导师 劳动卫生与环境卫生学 张爽爽 陈坤教授 中文摘要 研究背景 结直肠癌是人类常见的消化道肿瘤之一，在西方国家发病率较高。虽然我国 是结直肠癌的传统低发国家，但近几年来随着人民生活水平的提高，饮食习惯的 西化，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。2 0 0 5 年我国的结直肠癌 年龄标化发病率男性和女

2、性分别达到1 5 0 1 0 万和9 7 1 0 万，居常见恶性肿瘤发病率 第5 位。 结直肠癌的发生发展是一个多因素、多步骤、多阶段的过程，是外在的环境 因素和机体内在的遗传因素相互作用的结果。而环境因素至少可以解释7 0 的散发 性结直肠癌的发生。其中饮食( 高脂肪、高热量、低纤维素饮食) 、吸烟和饮酒 等生活方式、超重与肥胖、肠道疾病史等可能起着重要的作用。 环境中持久性有机污染物对环境和人体健康影响的研究已成为当今环境与卫 生科学研究的前沿，受到国际社会的高度重视。2 0 0 1 年联合国环境规划署通过的 关于持久性有机污染物( P O P s ) 的斯德哥尔摩公约明确指出禁止使用或严

3、格 限制使用滴滴涕、六六六、多氯联苯等毒性极强且难降解的化学物品。由于这类 物质化学性质稳定，残留时间长，能造成环境和动植物体内的大量积累，且可通 过生物富积和食物链作用，蓄积于人体内。动物实验证明有机氯对鼠类致癌率很 高，流行病学上也已经将有机氯与多种癌症联系起来。有报道表明，有农药接触 史、血清中农药水平、职业接触有机氯农药、饮用氯化消毒的水源等都可能与结 直肠癌死亡( 发病) 有关联。 浙江大学博士学位论文中文摘要 因此，本研究以浙江省嘉善县为研究现场，采用匹配的病例对照研究设计，同 时以血浆中的有机氯化合物( 包括仅一H C H ，1 3 - H C H 、1 , - I - I C

4、H 、 5 - H C H ；P P D D T 、 P - p D D E ；P C B 2 8 、5 2 、1 0 1 、1 1 8 、1 3 8 、1 5 3 和1 8 0 ) 为测量指标，探讨血浆中有机 氯化合物与结直肠癌易感性的关系，以及有机氯化合物分别和环境因素、I 相 代谢酶基因多态的联合作用与结直肠癌易感性的关系。 材料与方法 采用病例对照研究设计，以全国结直肠癌调整死亡率最高县浙江省嘉善县 为研究现场，以该县1 9 9 0 年4 月建立的包括l o 个乡镇的当地居民( 6 46 9 3 人) 随访队列为研究人群。以队列内1 9 9 0 年5 月至2 0 0 5 年5 月发生的

5、，且曾经参加 过1 9 8 9 1 9 9 0 年开展的结直肠癌普查的原发性结直肠癌存活病例，排除直肠类癌、 继发性结直肠癌等，同时排除拒访、失访，最终纳入结直肠癌病例2 0 6 例( 结肠 癌9 3 例，直肠癌1 1 3 例) 。在同一队列入群中，按同居住地、同性别、年龄5 岁 1 - 2 个体匹配抽取对照，抽取了4 1 2 例健康人群组成对照组。因血浆样品丢失或 者实验室检测失败，最终纳入分析的有效病例数2 0 2 例，对照4 0 4 例。 通过问卷调查收集个体特征和生活方式等常见环境暴露因素的信息，经调查 对象知情同意，采集静脉血5 m l ，分装储存备用。现场调查的质量控制通过调查前

6、统一培训调查员，调查中统一携带标准的调查员手册，调查后统一对问卷进行复 核和以5 的样本量进行电话回访实现。采用液相微萃取技术分离血浆中的有机氯 化合物，同时运用气相色谱一电子捕获检测技术( G C E C D ) 分别测定各有机氯化 合物的含量。 调查表经统一编码，E P I D A T A 软件双遍输入，校对无误后进行统计分析。分 析过程主要包括：婚姻状况、职业、文化程度、B M I 等人口学因素的均衡性采用 P e a r s o n 肜检验；研究因素的比值比( O R ) 值和9 5 可信区间( C I ) 估计采用c o x 回 归方法；对非正态的有机氯化合物含量，按对照组3 3 3

7、 和6 6 6 分布，分为三个 等级，以最低暴露量组为参照组；常见生活方式因子与有机氯化合物的交互作用、 代谢酶基因多态性与有机氯化合物的交互作用采用又生分析，交互P 值采用似然比 浙江大学博士学位论文中文摘要 检验计算。 结果 1 常见生活方式因子与结直肠癌 人口学特征在病例组和对照组中的分布差异均没有统计学意义。吸烟史、饮 酒史和饮茶史与结直肠癌的发病风险没有统计学关联。但是，相对于无吸烟史者， 吸烟年限 3 5 年者结直肠癌发病风险增加并有统计学意义( O R ：2 2 0 ，9 5 C I ： 1 1 3 4 2 7 ) ，但是趋势检验P 值为o 1 3 ，没有统计学意义。 2 有机氯

8、化合物与结直肠癌 血浆中有机氯化合物( 包括仪- H C H 、1 3 - H C H 、y - H C H 、8 - H C H ；P P D D T 、P - p D D E ；P C B 2 8 、5 2 、1 0 1 、1 1 8 、1 3 8 、1 5 3 和1 8 0 ) 在病例组和对照组中含量的分布 差异没有统计学意义，但是经分层发现，经年龄、性别、婚姻状况、职业、B M I 等因素校正后，高暴露组( 4 0 3n g g ) 的Y H C H 、高暴露组( 1 1 5 7 6 1 n g g ) 的 P - p D D E 、高暴露组( 3 6 7 9 n g g ) 的P C

9、 B l1 8 、高暴露组( 8 0 9 n g g ) 的P C B l 8 0 以及高暴露组( 3 4 1 5 3 n g g ) 的T o t a l P C B s 使结直肠癌的发病风险均增加，且都 有统计学意义，O R 值分别为1 3 6 ( 9 5 C I ：1 0 4 1 7 7 ) 、1 3 1 ( 9 5 C I ：1 0 1 1 7 1 ) 、 1 3 6 ( 9 5 C I ：1 0 5 1 6 7 ) 、1 4 5 ( 9 5 C I ：1 0 6 1 9 9 ) 和1 3 5 ( 9 5 C I ：1 0 0 1 8 2 ) 。 3 常见生活方式因子、有机氯化合物的联

10、合作用与结直肠癌 高暴露组的P C B l 3 8 和有吸烟史增加结直肠癌的发病风险，O R 值为1 9 6 ( 9 5 C ，1 1 9 3 2 3 ) 。吸烟年限 3 5 年，分别和高暴露组的O 【H C H 、P - p D D T 、P - p D D E 、 P C B 5 2 、1 3 8 、18 0 以及总P C B s 的联合作用都能增加结直肠癌的发病风险，O R 值 分别为2 0 0 ( 9 5 C I ：1 0 9 3 6 5 ) 、1 8 2 ( 9 5 C I ：1 0 3 3 2 2 ) 、1 9 5 ( 9 5 C I ：1 1 1 3 4 3 ) 、 1 9 2

11、( 9 5 C I ：1 0 8 3 4 4 ) 、1 9 3 ( 9 5 C I ：1 0 2 3 6 6 ) 、2 6 1 ( 9 5 C I ：1 3 3 5 1 1 ) 和 2 4 4 ( 9 5 C I ：1 3 5 4 4 1 ) 。另外，P C B l 8 0 和吸烟年限存在有统计学意义的交互作 用( P = - 0 0 4 ) 。吸烟量 2 0 支天，分别和高暴露组的总H C H 、P - p D D E 、P C B l l 8 、 1 8 0 以及总P C B s 的联合作用能增加结直肠癌的发病风险，O R 值分别为1 8 2 ( 9 5 C I ：1 0 0 3 3 2

12、) 、2 0 3 ( 9 5 C ，：1 1 4 3 6 0 ) 、2 0 8 ( 9 5 C 1 ：1 1 3 3 8 3 ) 、2 7 2 ( 9 5 C 1 ：1 4 1 5 2 3 ) 和1 9 2 ( 9 5 C 1 ：1 0 8 3 3 9 ) 。 I V 浙江大学博士学位论文 中文摘要 饮酒史与各有机氯化合物( 包括六六六、滴滴涕和多氯联苯) 联合作用对结 直肠癌发病风险的影响没有统计学意义。但是，高暴露组的P C B 5 2 和饮酒年P g 3 1 年、高暴露组的P C B l 8 0 和饮酒年限 3 1 年均增加结直肠癌的发病风险，O R 值分 别为1 9 4 ( 9 5 C

13、 I ：1 0 0 3 7 8 ) 和1 7 7 ( 9 5 C I ：1 0 5 3 2 8 ) 。 低暴露组的P - p D D T 和有饮茶史的联合作用能降低结直肠癌的发病风险，且 有统计学意义，O R 值为o 5 9 ( 9 5 C I ：0 3 7 0 9 4 ) ；高暴露组的P C B l 8 0 和无饮茶 史的联合作用增加结直肠癌的发病风险，O R 值为1 5 l ( 9 5 C I ：1 0 3 2 4 2 ) 。 4 代谢酶基因多态、有机氯化合物的联合作用与结直肠癌 未发现各I 相代谢酶和I I 相代谢酶基因多态与结直肠癌的易感性有有统计学 意义的关联。 未发现C Y P l

14、 A lM s pI 基因多态、各有机氯化合物的联合作用与结直肠癌易感 性有关。携带C Y P I A 2C 7 3 4 A 突变型，分别和高暴露的Y H C H 、总H C H 、P C B l l 8 、 P C B l 8 0 、总P C B 、中水平的P C B l 3 8 的联合作用使结直肠癌的发病风险增加，O R 值分别为1 5 5 ( 9 5 C I ：1 0 4 2 3 0 ) 、1 6 2 ( 9 5 C I ：1 0 4 2 5 1 ) 、2 5 3 ( 9 5 C I ：1 2 5 5 1 0 ) 、 1 7 7 ( 9 5 C I ：1 1 4 2 7 4 ) 、1 8

15、 0 ( 9 5 C I ：1 1 7 2 7 9 ) 和2 5 0 ( 9 5 C I ：1 2 4 5 0 5 ) 。携带 C Y P 2 E 1R s aI 突变型，分别和高暴露的Y H C H 、P C B l 3 8 、P C B l 8 0 、总P C B s 的 联合作用使结直肠癌的发病风险增加，O R 值分别为1 5 2 ( 9 5 C I ：1 0 2 2 2 5 ) 、1 6 1 ( 9 5 C I ：1 0 3 2 5 2 ) 、1 6 7 ( 9 5 C I ：1 0 8 2 5 9 ) 和1 5 7 ( 9 5 C I ：1 0 2 2 4 2 ) 。携带C Y P I B l C 1 2 9 4 G 突变型、同时分别暴露于高水平的O 【H C H 、侈H C H 、y H C H 、总H C H 、 P - p D D T 、P - p D D E 、P C B l l 8 、P C B l 8 0 、总P C B s 的个体结直肠癌的发病风险均 增加，O R 值分别为1 5 5 ( 9 5 C I ：1 0 3 2 3 5 ) 、1 5 5 ( 9 5 C I ：1 0 0 2 4 1 ) 、1 8 5 ( 9 5 C I ：1 1 8 2 8 9 ) 、1 6 8 ( 9 5