制水系统的验证综述

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1、工艺用水系统的验证 2005年12月 n概述 nGMP对工艺用水的要求 n纯化水、注射用水系统 一、概述 n水是药物生产中用量最大、使用最广的一 种原料，用于生产过程及药物制剂的制备 。 n中国药典（2005版）中所收载的制药用水 ，因其使用的范围不同而分为纯化水、注 射用水及灭菌注射用水。 n我国规范（1998年修订）规定的工 艺用水为药品生产工艺中使用的水，包 括饮用水、纯化水、注射用水。 制药用水的原水通常为自来水公司提供 的自来水或深井水，其质量必须符合中 华人民共和国国家标准GB574985生 活饮用水卫生标准。原水不能直接用 作制剂的制备或试验用水。 纯化水为原水经蒸馏法、离子交换

2、法、 反渗透法或其他适宜的方法制得的供药 用的水，不含任何附加剂。 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应 符合细菌内毒素试验要求。注射用水必 须在防止内毒素产生的设计条件下生产 、贮藏及分装。注射用水可作为配制注 射剂用的溶剂。 灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产 工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉 末的溶剂或注射液的稀释剂。 二、GMP对工艺用水的要求 药品生产工艺用水的主要用途 纯化水水质标准 注射用水水质标准 热原 n由细菌产生的，能致热的微生物的代谢产物，以“ 细菌内毒素”指标来表示。 n大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力最强 的是革兰阴性杆菌的产物。 n细菌内毒素耐热性强，其尺寸

3、大小约在150m之 间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭 、硅藻土滤器等吸附。 n热原本身不挥发，但能在蒸馏时被未汽化的水滴带 入蒸馏水中。 总有机碳 nTOCTC（总碳）IC（无机碳） n中国药典（2005年版）没有对纯化水的细菌内 毒素加以控制；纯化水和注射用水都未收载总 有机碳的测定。 n测试方法是将有机分子完全氧化成等同的二氧 化碳，测量最终的CO2浓度，所以必须分清无机 碳（IC）及样品中分解出来的有机碳。TOC测 定也可以使用TOC分析仪，它可同时测得温度 、电阻率。 n n总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污 染的监控。各种有机污染物、微生物及细菌内 毒素经过催化氧化

4、后变成二氧化碳，进而改变 水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量 。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意 味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染 处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中 将总有机碳作为验证项目的重要原因。 三、纯化水、注射用水系统 n工艺用水处理的对象 n水的净化技术 n GMP对纯化水、注射用水系统的规定 （一）、工艺用水处理的对象 n水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态 和气态的物质： 天然水中含有各种盐类和化合物，溶有CO2， 还有胶体（包括硅胶和腐殖质胶体）； 天然水中还存在大量的非溶解物质，包括黏土 、砂石、细菌、微生物、藻类、浮游生物、热 原等； 还包括

5、由于排放造成的废水、溶解在水中的废 气和废渣等有害的物质。 n电解质 n有机物 n颗粒物质 n微生物 n溶解气体 1、电解质 n电解质是指在水中以离子状态存在的物质。 包括可溶性的无机物、有机物及带电的胶体离 子等，有机酸（腐殖酸、烷基苯磺酸等）离子 电解质具有导电性： v可以用测量水的电阻率或电导率的方法来反映 此类杂质在水中的相对含量； v以离子色谱法及原子吸收光谱法等分析方法来 测定水中各种阴、阳离子的含量。 水的电阻率是指在某一温度下（一般为 25），边长为1cm的立方体水柱的相对 两侧面间的电阻值，其单位为欧姆厘 米（Cm）。 v电导率为电阻率的倒数，单位为西门子/ 厘米（S/cm）

6、。 v理论的“纯水”应无任何杂质离子，不 导电，电阻率为18.24Mcm。 2、有机物 n主要指天然或人工合成的有机物质，如 有机酸、有机金属化合物等。 这类物质体积庞大，常以阴性或中性状 态存在。 通常用有机酸（TOC）测定仪或化学耗氧 量法分析此类物质在水中的含量。 3、颗粒物质 n水中的颗粒物质包括泥沙、尘埃、有机 物、微生物及胶化颗粒等，可用颗粒计 数器来反映这类杂质在水中的含量。 4、微生物 n水中的微生物包括细菌、浮游生物、藻类及线 虫类。 具有个体非常微小、种类繁杂、分布广、繁殖 快、容易发生变异等特点，特别是细菌，包括 病毒和热原在内，粒径属于m级及nm级，并 且条件适当时它们

7、就会在离子交换树脂、活性 炭、贮水罐以及各种阀门与管道中高速繁殖 可用培养法或膜过滤法测定其中含量。 5、溶解气体 n水中的溶解气体： 包括N2、O2、Cl2、H2S、CO、CO2、CH4等 可用气相色谱及液相色谱和化学法测定 其含量。 （二）、水的净化技术 n制水是各种纯化手段的组合应用，既要受原水 性质、用水标准与用水量的制约，又要考虑制 水效率的高低、消耗的大小、设备的繁简、管 理维护的难易和成本。 n对某一独特的水源，应根据其水质特性及供水 对象来设计净化系统。纯化水系统的设计及建 造必须考虑到原水的水质、原水中常见污染物 的特点及对生产的影响。 水源中有机物质含量和浓度较高，需加 强

8、凝聚（大孔树脂）、活性炭处理、过 滤及澄清等预处理； 水源中硬度高，需要增加软化工序。就 脱盐工序来说，可以用电渗析（ED）、 反渗透（RO）和离子交换树脂除盐，也 可以用三者的不同组合来脱盐，要视水 中含盐量的多少而定。 若原水中的可溶性盐（TDS）含量很低，在 预处理后可以直接使用离子交换树脂系统二 不必用电渗析或反渗透。 对含二氧化碳高的原水还需采用脱气装置。 对含细菌多的原水需采用加氯或紫外灯或臭 氧杀菌。 对颗粒的截留可采用各种膜过滤或超过 滤技术。 v采用RO（反渗透）IE（混合床）的组 合，出水水质电阻率可达510Mcm ；双级RO的组合，出水水质电阻率可达 0.52.0 Mcm

9、。 1、前处理 n前处理有物理方法、化学方法和电化学方法 ： 物理方法：有澄清、砂滤、脱气、膜过滤、活 性炭吸附等； 化学方法：有混凝、加药杀菌、消毒、氧化 还原、络合、离子交换等； 电化学方法：有电凝聚等。以去除原水中的悬 浮物、胶体、微生物等为主，并消除过高的硬 度和浊度。 2、脱盐 n脱盐工序有电渗析、反渗透、离子交换等 。 n近年来电再生混合床（EDI）技术得到了飞 速发展，可取代传统的离子交换法，该方 法无需酸、碱再生，其离子交换树脂的再 生依靠电压。 3、后处理 n后处理（精处理）：是脱盐以后水质处 理的统称。 n包括用终端离子交换去除离子痕迹、紫 外线杀菌、臭氧杀菌、超过滤、微孔

10、过 滤等。 4、水处理设备的选择原则 n通常可根据原水含盐量、碱度、强酸性阴离子含量 等来考虑选用合适的水处理设备。 进水含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通离子 交换法除盐； 对含盐量为5001000mg/L的原水，当原水中强酸 性阴离子含量超过100mg/L时，在上述系统中再增 加弱碱离子交换柱； 含盐量为10003000mg/L的苦咸水，采用反渗透法 先将含盐量降至500mg/L以下，再用离子交换法脱 盐； 当原水碱度500mg/L时，系统应考虑设脱气装置。 （三）GMP对纯化水、注射 用水系统的规定 n规范规定： 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止 微生物的滋生和污染。

11、贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道 的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要 规定清洗、灭菌周期。 注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水 性除菌滤器。 注射用水的贮存可采用80以上保温、65以上 保温循环或4以下存放。 n纯化水、注射用水的预处理设备所用的 管道一般采用ABS工程塑料，也有采用 PVC、PPR或其他合适材料的。 n纯化水及注射用水的分配系统应采用与 化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相适 应的管道材料，如PVDF、ABS、PPR等， 最好采用不锈钢，尤以316L型号为最佳 。 不锈钢分为不锈钢及耐酸钢两种： v不锈钢是耐大气、蒸汽和水等弱介质腐 蚀的钢，但并不耐酸；

12、 v耐酸钢是耐酸、碱、盐等化学浸蚀性介 质腐蚀的钢，并具有不锈性。 1、纯化水、注射用水系统的特点 n为了有效控制微生物污染且同时控制细 菌内毒素的水平，纯化水、注射用水系 统的设计和制造出现了两大特点：一是 在系统中越来越多地采用消毒/灭菌设施 ；二是管路分配系统从传统的送水管路 演变为循环回路。 （二）纯化水、注射用水系统 的基本要求 n纯化水、注射用水系统是由水处理设备 、储存设备、分配泵及管网等组成的。 制水系统存在着由原水及制水系统外部 原因所致的外部污染的可能，而原水的 污染则是制水系统最主要的外部污染源 。 1、对预处理设备的要求 n纯化水的预处理设备可根据原水水质情况 配备，要

13、求先达到饮用水标准。 n多介质机械过滤器及软水器要求能自动反 冲、再生、排放。 n活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细 菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反 冲外，还可用蒸气消毒。 n由于紫外灯激发的255nm波长的光强与时 间成反比，要求有记录时间的仪表和光 强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢 ，石英灯罩应可拆卸。 n通过混合床等去离子器后的纯化水必须 循环，使水质稳定。但混合床只能去除 水中的阴、阳离子，对去除热原是无用 的。 2、对纯化水制取设备的要求 n纯化水一般可以通过以下任一种方法来获得： 去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。三种设备 有不同的要求。 n去离子器可采用混合床，应能连

14、续再生，并具 有在无流量和低流量时连续流动的措施。 n反渗透装置在进口处须安装3.0m的水过滤器 。 n蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，其316L不锈钢 材料内壁电抛光（240粒）并钝化处理。 3、对注射用水（清洁蒸气）制 取设备的要求 n注射用水可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤法等 获得，各国对注射用水的生产方法作了十分明确 的规定，如： n美国药典（24版）规定“注射用水必须由符合美 国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用 水经蒸馏或反渗透纯化而得”。 n欧洲药典（1997年版）规定“注射用水为符合法 定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得” 。 n中国药典（2000年版）规定“本品（注射

15、用水） 为纯化水经蒸馏所得的水”。 n蒸馏法对原水中不挥发性有机物、无机物，包 括悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有 很好的去除作用。蒸馏水机去除热原的关键部 件是汽水分离器。 n对蒸馏水机的要求是： n采用316L医药级不锈钢制的多效蒸馏水机或清 洁蒸汽发生器； n电抛光（240粒）并作钝化处理； n装有测量、记录和自动控制电导率仪器，当电 导率超过设定值时可自动转向排水。 4、对贮水容器（贮罐）的基本 要求 n对贮水容器的总体要求是防止生物膜的 形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐 消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有 助于热力消毒和化学消毒并能阻止生物 膜的形成。 n贮罐对水位的变化要作

16、补偿，通常有两 种补偿方法：一是采用呼吸器；另一个 方法是采用充氮气的自控系统，在用水 高峰时，经无菌过滤的氮气送气量自动 加大，保证贮罐能维持正压，在用水量 小时送风量自动减少，但仍对贮罐外维 持一个微小的正压，这样做的好处是能 防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳 进入贮罐并能防止微生物污染。 n对贮罐的要求是： n采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理 ； n贮水罐上安装0.2m疏水性的通气过滤器（呼吸 器），并可以加热消毒或有夹套； n能经受至少121高温蒸汽的消毒； n排水阀采用不锈钢隔膜阀； n若充以氮气，须装0.2m的疏水性过滤器过滤。 5、对管路及分配系统的基本要 求 n管路分配系统的建造应考虑到水在管道中能连 续循环，并能定期清洁和消毒。不断循环的系 统易于保持正常的运行状态。 n水泵的出水应设计成“紊流式”，以阻止生物 膜的形成。分配系统的管路安装应有足够的坡 度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全 排空。水循环的分配系