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1、CRRT的药代动力学 及药物调整 陈未平 Company Logo 目 录 CRRT患者药代动力学改变 1 CRRT药物清除的影响因素 2 CRRT时药物清除的调整 3 Company Logo 目 录 CRRT患者药代动力学改变 1 CRRT药物清除的影响因素 2 CRRT时药物清除的调整 3 Company Logo CRRT概念 持续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT） 是采用每天连续24小时或接近24 小时的一种长时间的连续的体外血液净化 治疗方法以替代受损的肾功能. Company Logo 危重病患者的临床特点 v病
2、情重而复杂，变化迅速 v常伴血流动力学的改变 v常伴多脏器功能不全（肾、肝、心、肺等） v常伴内环境严重紊乱 Company Logo 药代动力学定义 v是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与 排泄过程的学科。 v是机体对药物的处理过程 Company Logo CRRT患者药代动力学改变 v用药种类多，相互作用复杂 v疾病影响药物代谢动力学 vCRRT影响药物代谢动力学 Company Logo CRRT影响药物代谢动力学 v直接影响： § 对流 § 弥散 § 吸附 § 治疗剂量 v间接影响 Company Logo 研究现状 v研究不多 v病例数少 v
3、CRRT标准不一 v患者病理生理状态不同 Company Logo v正常人药代动力学存在个体差异 vCRRT患者药代动力学的个体差异更大 准确预测危重患者的药代动力学存在很大困 难 Company Logo 目 录 CRRT患者药代动力学改变 1 CRRT药物清除的影响因素 2 CRRT时药物清除的调整 3 Company Logo CRRT药物清除的影响因素 v药物性质 v血液净化方式及透析器 v患者自身情况 Company Logo 一 药物性质 v清除率 v表观分布容积 v半衰期 v蛋白结合率 v药物电荷 v分子量 v药物筛选系数 Company Logo 清除率 v清除率（clear
4、ance, CL） 机体在单位时间内清除药物的血浆容量， 也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物 被机体清除。 Company Logo 药物的清除途径 v体内清除：肾、肝、胆道等 v体外清除：滤过、透析、灌流、置换等 Company Logo CRRT患者药物清除率改变 v肾脏功能改变 v肝脏血流下降 v肝酶活性改变 vCRRT清除 CRRT影响药物代谢因素 v表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd） 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物 按此时的血药浓度在体内分布时所需的体液容积 Vd 体内药物总量 血浆药物浓度 Company Log
5、o 表观分布容积意义 v负荷剂量Vd×血浆药物浓度 v估计药物分布范围 vVd高代表药物组织结合率高，清除率就低。 v药物Vd1L/kg易清除，2L/kg难以清除。 Company Logo 半衰期 v半衰期（half life, t1/2） § 血浆药物浓度下降一半所需要的时间 § 可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间 和停药后药物从体内清除所需要的时间 v半衰期取决于药物清除率和分布容积 t1/2=0.693×Vd/CL Company Logo 蛋白结合率 v蛋白结合率（protein binding, PB） § 游离型药物
6、67; 结合型药物 v游离型药物具有生物活性 v结合型药物不能跨膜转运 Company Logo 危重患者蛋白结合率改变 v酸中毒、发热 v游离脂肪酸增多 v低蛋白血症 v1-酸性糖蛋白增多 v尿毒症毒素、高胆红素血症 v其他药物影响 Company Logo 筛选系数 筛选系数（sieving coefficients, S） S 滤出液药物浓度 血浆药物浓度 S 1S 1PBPB Company Logo 药物电荷 v滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电 荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物滤 过率增加。 v庆大霉素PB低，Vd小，分子量不大，但由 于其携带多价阳离子，CRRT后仍有部分药
7、物滞留体内。 Company Logo 分子量 v小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分 子大小成反比 v中、大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔 大小，否则清除与超滤率相关 v多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da v高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除 Company Logo 二 净化方式及透析器 v血液净化原理 § 对流 § 弥散 § 吸附 弥散弥散 对流对流 吸附吸附 500 500050000 Company Logo 透析器的性质 v包括膜的孔径、超滤系数、表面积是影响药物清 除的几个主要因素之一。 v超滤系数高及孔径大的
8、膜可通过对流方式清除更 多分子量较大的药物。 v不同的滤器其吸附的能力不同 v吸附有一个饱和过程，它对药物清除的多少取决 于更换滤器的频率。通常滤器使用1824小时就 没什么吸附作用了。 Company Logo 三 患者自身的影响 v多种因素可改变血浆蛋白结合率 v不同的疾病也会改变药物的Vd、筛选系数、超滤 率等 Company Logo 目 录 CRRT患者药代动力学改变 1 CRRT药物清除的影响因素 2 3 CRRT时药物清除的调整 Company Logo CRRT药物剂量调整原则 v根据药效动力学调整 v根据血药浓度调整 v利用现有研究资料调整 v根据CRRT药物清除量调整 Co
9、mpany Logo 根据药效动力学调整 v血管活性药物 v镇静、镇痛、肌松药物 v胰岛素、抗凝药物 v Company Logo 根据血药浓度调整 v对治疗指数低的药物，如强心苷、抗心律失 常药、抗惊厥药、茶碱等药物尤为必要 v给予药物剂量 （理想血药浓度实际血 药浓度） × 表观容积分布×体重 Company Logo 根据CRRT药物清除量调整 v参考现有文献 n 研究有限 n 绝大多数为小样本资料 n CRRT参数未作很好界定 n 在具体应用时必须考虑患者的病理生理及CRRT的 差异 Company Logo CRRT药物剂量调整原则 v负荷量取决于Vd，无需调整
10、v肾功能不全时，以肾脏清除为主的药物在给予维持 量时，应根据肾脏对药物清除的减少进行调整。 v肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿，取决于药 物体外清除率。 v体外清除率可以通过相关公式计算，也可查阅有关 文献 v药物剂量调整可以通过改变给药剂量或给药间隔 Company Logo Trotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66. 万古霉素 v中等大小分子量 v肾功能不全时半衰期明显延长 v常规间歇透析不被清除 vCVVH、CVVHD、CVVHDF都可以清除 Company Logo 万古霉素 Intensive Care Med
11、 (1999) 25: 1100±1104 负荷剂量： 15±20 mg/kg 维持剂量： 250 - 500 mg q12h Company Logo 万古霉素 v负荷剂量：15mg/kg v维持剂量：0.25-0.5 q12h v高通量时：0.5 q6h v建议监测血药浓度 Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-1038 CAVH清除替考拉宁低 CAVH时替考拉宁用 量同肾损害时用量 Company Logo 替考拉宁 v无尿CRRT患者的CLCRRT与健康志愿者的CL相当或略 高 v负荷量：6mg/kg 3-4剂 v维持量：3-6
12、mg/kg 24 v对低蛋白，高通量，残余肾功能者，需加大剂量 v有必要监测血药浓度 Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-1038 Company Logo 利奈唑胺 v分子量 331D v蛋白结合率31% vVd 40-50L v65%在肝脏代谢 v30%在尿中以原形排泄 Company Logo 利奈唑胺 v利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析 清除 v利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3 小时的透析期内约30的剂量可清除 v利奈唑胺应在血透结束后给药。 Company Logo 利奈唑胺 vCRRT推荐剂量：600mg q12h v高通量，后稀释
13、时，可增加到600mg q8h Company Logo Trotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66. 伊米配能/西司他丁 v70%伊米配能以原形从尿中排泄 v肾功能不全时，西司他丁蓄积比伊米配 能明显 v肝功能不全时，西司他丁易蓄积 Company Logo Trotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66. 伊米配能/西司他丁 vCRRT时，为使伊米配能血药浓度达2mg/L ，建议500mg q12h或500mg q8h v如MIC 4mg/L，给予500m
14、g q6h Company Logo 美罗培南推荐剂量 vCRRT时美罗培南起始剂量：0.5 q6h-q8h v对残余肾功能的患者：1g q4-6h v必要时进行血药浓度监测 Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-1038 Company Logo 内酰胺酶抑制剂复合物 v哌拉西林-他唑巴坦 v氨苄西林-舒巴坦 Company Logo Trotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66. 哌拉西林/他唑巴坦 vCRRT时，哌拉西林被清除，他唑巴坦较易蓄积 。他唑巴坦蓄积造成的副作用尚不明确 v
15、CRRT时，哌拉西林-他唑巴坦 2g/0.25g q6h vCVVHD or CVVHDF患者铜绿假单胞菌感染，可 加量至3g/0.375g q6h Company Logo 氨苄西林-舒巴坦 vCVVH 3g q12h vCVVHD or CVVHDF 3g q8h Company Logo 头孢菌素 v头孢他定 v头孢曲松 Company Logo Trotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66. 头孢菌素 v除了头孢曲松，头孢唑啉、头孢噻肟、头 孢他定、头孢吡肟主要经肾脏排泄，肾功 能不全易蓄积 vCVVHD or CVV
16、HDF时，上述头孢菌素清除与 Ccr 30-50ml/min一致，而CVVH时清除较少 Company Logo 头孢他啶 v10%的蛋白结合率，低Vd，肾脏排泄 vCLCRRT与流量明显相关 v推荐剂量;0.25-0.75 q12h Company Logo Trotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66. 头孢曲松 v蛋白结合率高，部分通过肝脏代谢，胆道排泄 vCRRT时，头孢曲松清除与肾功能正常者一样， 不需调整剂量 2g q12-24 v对有残余肾功能，低白蛋白血症，高通量时应 适度加大剂量 Company Logo Trotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66. 氨曲南 vCVVH1-2g q12h vCVVHD or CVVHDF 2g q12h Company Logo 氟喹诺酮类 v环丙沙星 v左氧氟沙星 v莫西沙星 Company Logo 环丙沙星 v
