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1、生物技术药物临床实验 安全性评价 林小琪 2014 07 25 几个概念 药品不良反应：ADR （adverse drug reaction ） 不良事件：AE （adverse event） 风险评估：RA 对药物相关风险的评估，包括性质、 频率、严重程度。 药物警戒：主要指的是对药物不良反应的检出、评 价、认知和防范。 药品不良反应(ADR)：WHO定义为，合格药品在正常用 法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 要素： 药品必须合格 用药必须符合药品说明书明示的规定 出现了与用药目的无关的或意外的有害反应 药品不良反应相关概念 正确认识药品不良反应 ADR药品质量问题(伪劣药品
2、) ADR医疗事故或医疗差错 ADR药物滥用(吸毒) ADR超量误用 药品不良反应的发生率 十分常见：1/10 常见：1/1001/10 偶见：1/10001/100 罕见：1/10000 1/1000 十分罕见：1/10000 国际医学科学组织委员会(CIOMS),1995 不良事件（Adverse Event）: WHO：在治疗过程中可能发生的任何 意外的有害反应，但其与用药并无必然 的因果关系。 GCP：病人或临床试验受试者接受一 种药品后出现的不良医学事件，但并不一 定与治疗有因果关系。 安徽泗县的甲肝疫苗事件 安徽省泗县大庄镇进行疫苗预防接种，接受预防接种 的是当地19所学校的中小学
3、生。然而在接种疫苗之后 ，先后有120多名学生出现了头痛、胸闷、四肢麻木等 不良反映。一名6岁的小学生因出现呼吸循环衰竭而 死亡。 药品不良事件和药品不良反应含义不同 药品不良反应是指因果关系已确定的反应 药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应 药品注册管理办法 第二十六条 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试 验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制 定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初 步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也 包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的
4、，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步 验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价 利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充 分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对 照试验。 IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用 研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗 效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益 与风险关系；改进给药剂量等。 临床试验的最低病例数（试验组）要求： 期-2030例 期-100例 期-300例 期-2000例 药品临床试验管理规范（GCP ） 是指导和规范药品临床试验过程的法
5、规化文件 GCP的核心是：科学、伦理 对于受试者而言：安全、健康 本章内容 1.国际上对药物不良反应的监测 2.上市前安全性数据库规模与风险评估 3.临床实验安全性数据的管理及评价 4.预防性疫苗临床实验的安全性评价 1.国际上对药物不良反应的监测 FDA对药品监管的工作程序 要求生产企业、医疗卫生机构、零售药房、私人诊所 对出现的ADR，均要报告FDA药物安全办公室。 FDA对出现非预期严重不良反应的药品，进行风险评 价和利弊权衡。 当风险大于获益，采取措施有：撤销或召回、限制使 用或修改说明书、黑框警告。 当不能评价风险效益比，采取撤市方式，等待更多研 究结果。 举例 那他珠单抗（治疗多发
6、性硬化症）：出现一种罕见的 中枢神经系统严重不良反应，进行性多病灶脑白质病 ，患者死亡，上市3个月即从市场撤出，停止使用。 英夫利昔单抗（治疗类风湿关节炎）：上市后发现有 严重的肝脏毒性，引起严重感染，危及生命或死亡， FDA要求企业对其说明书进行修改和在说明书加黑框 警告。 欧盟 人用药品风险管理系统的使用指导原则2005.11颁布 2006.3 英国TCN412事件：全部6例受试者都出现严重 的多器官衰竭。 识别和降低研究用药物首次临床实验风险的策略指导 原则 详细介绍了如何通过非临床评价和临床评价来控制 首次人体实验的安全性风险 国际上与ADR监测相关的几个组织 世界卫生组织国际药物监测
7、合作中心 UMC 国际医学科学组织委员会 CIOMS 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 药品信息学会 DIA 2.上市前安全性数据库规模与风险评估 上市前安全性数据库规模：越大越全面，发现和识别 ADR的可能性就越大。 注册法规的样本量： 以预防用生物制品为例，要求临床试验的受试者数应 符合统计学要求和最低受试者数的要求。最低样本量 ：1期 20例，2期 300例，3期 500例。 3.临床实验安全性数据的管理和评价 记录内容和报告方式的标准化 相关SOP 不良事件记录应包括：一个描述：症状描述、严重程 度及发作频度；两个时间：发生时间和持续时间；三 个工作：因不良事件做的检查和治疗、研
8、究者判断是 否与实验药物相关 快速报告：报告时限：ICH要求致命的非预期的不良 反应最迟不超过7天，非致命的不超过15天。我国要求 24h内报告CFDA。 快速报告内容（一） 严重药物不良反应快速报告的要素： 最底限度要求： 1、患者信息 2、可疑药物名称； 3、报告来源； 4、严重且非预期的事件或结果； 5、因果关系初步评价 6、报告人信息 快速报告内容（二） 详细随访资料： 1、患者详情 2、怀疑的药物 3、其他治疗 4、怀疑的药物不良反应的详情 5、事件（怀疑的药物不良反应）报告人详情 6、管理和申办者或公司详情 研发阶段安全性更新报告 申请人向药监部门提供的简明安全性文件，年度总结 及
9、报告 药物警戒前瞻计划：由三部分构成 安全性说明 药物警戒计划 上市后安全性研究 安全性数据的总结和评价 用药/暴露的程度 不良事件的描述和分析 与安全性有关的临床实验室检查、生命体征和体格检 查 统计方法和分析 相关性分析和评价 临床实验中特别关注的安全性问题 药物相关的心脏QTc间期延长 药物相关的肝毒性 药物相关的肾毒性 药物相关的骨髓毒性 药物-药物相互作用 药物代谢的多态性问题 生物制品潜在的重要问题包括： 对免疫原性的评价 中和抗体形成的发生率和后果 与结合抗体有关的发生潜在不良反应的可能性 对于基因治疗的生物制品，注意转染问题。对于细胞 治疗的生物制品，注意用药部位以外的部位。
10、4.预防性疫苗临床实验的安全性评价 遵循GCP 参照疫苗临床实验技术指导原则 关注特殊性 适用人群为健康个体 多用于儿童 临床实验安全性一般考虑 目的：了解新疫苗一般和严重的不良反应，以及 发生不良反应是否可以接受。 1期临床实验： 遵循先低剂量、后中、高剂量的原则。 若该疫苗免疫接种对象为儿童或婴幼儿，必须遵 循先成人、后儿童、最后婴幼儿的顺序。 只有在一个剂量为发生严重不良反应时，方可进 行下一剂量的研究 1期临床实验结果确定该疫苗的安全性范围，为2期 临床实验的免疫接种剂量和程序提供依据。 1、2期临床实验对安全性进行初步评价 3期临床实验一般进行全面的研究（通过临床流行病 学、生物统计
11、、实验室检查）。 评价时间及方式 评价时间：0、5、6、24、48、72h,7、14、30天。 评价方式 72h内：现场评价 之后：电话、问卷 观察指标 局部不良反应观察指标：红肿、硬结、疼痛、烧灼 感、瘙痒。 定量分级 按强度分为强中弱 全身不良反应 人体器官系统：神经、血液、呼吸、心血管等 变态反应性不良反应、超敏反应相应指标 疫苗不良反应的分级 临床观察分级 局部反应：疼痛 红斑 肿胀 生命体征：心动速率、血压 全身反应：恶心、呕吐、头痛 实验室检查：血糖、蛋白、胆固醇、肝功 严重不良反应和不良事件应详细记录：患者的实验编 号、身份证号、不良反应类型、时间、临床特征等等 上市前风险评估和利弊权衡 上市后不良反应监测和药物警戒计划 4期监测疫苗在大量目标人群常规使用状态下的各种情 况，发现2、3期未能发现的极少数或非预期的不良反 应。 注册申请人有责任和义务在申请注册时递交ADR监测 计划（药物警戒计划），承诺结果向CFDA报告。 谢谢
