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1、 化学药物申报资料撰写的格式与内容 化学药物申报资料撰写的格式与内容 技术指导原则 技术指导原则 药理毒理研究资料综述 药理毒理研究资料综述 目 录 目 录 一、概述一、概述.3 二、资料格式与内容二、资料格式与内容.4 （一）前言4 （二）药理毒理研究总结4 （三）对药理毒理研究的综合分析和评价7 （四）参考资料11 三、参考文献三、参考文献.11 四、著者四、著者.12 起草说明起草说明.错误！未定义书签。 2 化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则 化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则 药理毒理研究资料综述 药理毒理研究资料综述 一、概述 一、概述 本指导原则是“化学药物申
2、报资料撰写的格式与内容技术指导原则” 中的一部分，内容为对新药注册申报资料中药理毒理研究资料综述（药 品注册管理办法附件二申报资料项目16）撰写格式与内容的要求。 本指导原则旨在通过规范药理毒理研究资料综述的撰写，引导注册申 请人重视药理毒理研究与立题依据的关系；药理毒理研究中药效学、药代/ 毒代动力学、毒理学之间的关联性；药理毒理研究与药学、临床试验之间 的关联性。通过对药物有效性和安全性的综合评价，引导申请人在药物研 发过程中树立综合分析和评价的理念，提高药理毒理申报资料的质量，规 范药理毒理研究，进而提高注册效率。 不同注册分类药物的药理毒理研究资料综述的撰写，可根据法规要求、 药物特点
3、和注册阶段等，在本指导原则的基础上有所侧重和取舍。 药理毒理研究资料综述的内容分为前言、药理毒理研究总结、对研究 的分析和评价、参考资料四部分。 3 二、资料格式与内容 二、资料格式与内容 （一）前言 （一）前言 前言部分主要介绍与药理毒理研究和评价相关的药物开发背景，一般 应包括以下内容： 药物活性成分的名称（包括中文名和英文名）、结构类型或特点。 明确药物临床拟用适应症。简述与药物相关的疾病发病机制、临床 症状、病程、转归等，以及现有同类药物的临床使用概况。 药物可能的作用机制。 简述药物本身或同类药物在国内外的研究开发进展，以及在非临床 试验和临床使用中出现的主要有效性和安全性问题。 明
4、确提出立题依据。 药物的剂型、规格。申请临床试验的药物应简述初拟的临床方案以 及与国内外已上市同品种情况的比较。 药物的注册申请人，注册目的，注册分类及需要特别强调的问题。 （二）药理毒理研究总结 （二）药理毒理研究总结 本部分是对支持注册申请的药理毒理研究和文献资料的总结。注册申 请人应按药效学、药代动力学和毒理学的顺序，依次总结各项试验和或 文献资料的试验方案和主要结果。 1、药效学试验及文献资料 4 注册申请人应按照先体外研究、后体内研究的顺序简要总结主要药效 学、作用机制研究及文献资料。体外试验应简述试验方法、药物浓度和主 要试验结果。体内试验应简述动物模型、给药方案（包括剂量、途径、
5、频 率、期限等）以及主要试验结果。 注册申请人应同时以表格的形式（见表1），总结药效学试验及文献资 料的主要结果。 表 1.药效学试验及文献资料总结 表 1.药效学试验及文献资料总结 研究 项目 试 验 系统 剂型或 溶媒 剂 量 / 浓度 给 药 途径 给药期限 和频率 主要研究结果 XX XX XX 申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简 述临床试验的有效性结果。 2、药代动力学试验及文献资料 药代动力学试验及文献资料的总结应包括：经确证的生物样品分析方 法、受试物的剂型或溶媒、试验动物的种属品系、给药方案和试验结果。 试验结果一般包括以下内容： 吸收速度（达峰时间和
6、峰浓度）和程度（药时曲线下面积和生物利 用度）、吸收与剂量的关系。 组织分布、血浆蛋白结合率和分布容积。 5 代谢途径、主要代谢产物、与代谢相关的酶。 排泄的途径和程度、清除率、半衰期，物料平衡。 药代动力学基础上的药物相互作用。 注册申请人应同时提供药物浓度-时间曲线，以表格的形式列出主要药 代动力学参数，以表格或图形的形式表示药物的组织分布。 申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简 述临床药代动力学研究结果。 3、毒理学试验及文献资料 注册申请人应按以下顺序依次对毒理学试验及文献资料进行总结： 一般药理学（安全性药理学）试验及文献资料 急性毒性试验及文献资料 长期毒性
7、（必要时包括毒代动力学）试验及文献资料 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、 黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研 究和文献资料 复方制剂中多种成分毒性相互影响的试验资料及文献资料 致突变试验及文献资料 生殖毒性试验及文献资料 致癌试验及文献资料 依赖性试验及文献资料 体外试验总结应包括试验方法、药物浓度和主要试验结果。体内试验 6 总结应包括试验动物的种属品系、给药方案，及主要试验结果。 同时，应按照前述顺序对毒理学试验或文献资料结果按表2 格式进行 总结。 表 2.毒理学试验及文献资料总结 表 2.毒理学试验及文献资料总结 研究 项目 试
8、验 系统 剂型或 溶媒 给药 途径 剂 量 / 浓度 给药期限 和频率 主要研究结果 一 般 药 理 学 试 验 急 性 毒 性 试验 . . . 注：表中研究项目并不是完全固定的，注册申请人应根据法规要求和品种特点适当 调整。 申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简 述临床试验的安全性结果。 （三）对药理毒理研究的综合分析和评价 （三）对药理毒理研究的综合分析和评价 本部分是在总结研究内容和结果的基础上，对研究项目选择、试验设 计、试验方法和结果进行系统、客观的分析和评价。重点评价试验方法的 适用性、试验设计的合理性、药理毒理研究结果间的关联性、药理毒理研 究结果与药学
9、和临床之间的关联性，进而结合立题依据权衡药物与现有临 床药物相比的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验或生产上市，并 7 为其临床试验或临床应用提供信息。 本部分内容不是对各部分药理毒理研究结果的复述，不应将各部分资 料的详细摘要简单组合，而应充分体现注册申请人对所申请药物的综合认 识。 1、研究项目选择的依据 由于药物特点、注册阶段等不同，注册申请人提交的药理毒理研究项 目不一定与法规要求完全吻合。此时，注册申请人应从立题依据、药物临 床适应症、临床试验方案、用药人群等方面提供依据，说明申报资料中研 究项目选择的合理性。 2、药物的有效性 2.1 对试验设计和方法的评价 注册申请人应对各
10、项试验方法（试验模型、主要检测指标和分析方法 等）的适用性和可靠性进行评价，阐明是否存在影响试验结果的因素。同 时结合药物特点和立题依据等评价试验设计的合理性。 2.2 对结果的分析和评价 注册申请人应分析药物的药效特点（起效和维持时间、作用强度、量 效关系、有效剂量等）及可能的作用靶点和机制。根据有效性试验结果和 相关临床资料，预测药物在临床上的有效性，并结合立题依据评价其与现 有药物相比在有效性方面的潜在优势和不足。 在分析和评价的过程中，一般应关注以下问题： 药物的理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异可能影响药理 8 毒理研究的结果。注册申请人应对非临床有效性研究用受试物、临床试验
11、用药物和上市药品药学方面的差异进行比较，并评价上述差异可能对药物 非临床和临床有效性带来的影响。 注册申请人应分析不同药效学试验或文献资料之间、药效学与药代 动力学试验或文献资料之间的关系，以助于解释药效学试验结果或阐明药 物的有效性特点。 在某些情况下，不同试验或文献资料结果并不完全一致，此时注册 申请人应阐明不同试验或文献资料结果之间的差异，并分析产生差异的原 因及其对药物有效性评价的影响。 对于申请临床试验的药物，注册申请人应评价药效学研究结果对临 床有效性的预测作用，以及与国内外相同/同类药物临床有效性之间的相关 性。对于申请生产上市的药物，申请人还应对在临床试验期间获得的非临 床有效
12、性研究结果进行评价。 3、药物的安全性 3.1 对试验设计和过程的评价 注册申请人应说明毒理学试验是否执行药品非临床研究质量管理规 范。对于没有执行药品非临床研究质量管理规范的部分试验，应解 释原因，说明是否对试验结果产生影响。同时结合药物特点和立题依据等 评价试验设计的合理性。 3.2 对结果的分析和评价 注册申请人应综合分析药物在试验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒 9 性反应的性质、程度、动态变化和可恢复性，并确定无毒性反应剂量 （NOAEL）；预测药物在临床上可能的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的 性质、程度、可恢复性、动态变化、监测指标，以及安全范围等。并结合 立题依据预测其与现有药物相
13、比在安全性方面的潜在优势和不足。 在分析和评价过程中应关注以下内容： 注册申请人应对药理毒理研究用受试物、临床试验用药物和上市药 品在理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异进行比较，评价这些差 异可能对药物非临床和临床安全性带来的影响。 注册申请人应分析不同毒理学试验或文献资料之间，毒理学和药效 学、药代/毒代动力学（暴露量和/或组织分布等）试验或文献资料结果之 间的关系，以助于解释毒理学研究结果或阐明药物的安全性特点。 在某些情况下，不同试验或文献资料结果并不完全一致，此时注册 申请人应阐明不同试验或文献资料结果之间的差异，并分析产生差异的原 因及其对药物安全性评价的影响。 对于申请临床试
14、验的药物，注册申请人应根据毒理学研究结果，预 测其临床安全性，并评价其与相同/同类药物临床用药安全性之间的相关 性。对于申请上市的药物，申请人还应评价在临床试验期间获得的非临床 安全性研究结果。 4、综合评价 注册申请人应结合药物的药学特点、推荐的临床适应症和用药人群， 根据非临床研究或已有的临床试验信息，总结药物在临床试验或临床使用 10 中可能的有效性和安全性特点，评价立题的合理性。结合已有药物的应用 现状，权衡药物在临床上的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验或 生产上市。 注册申请人应根据药物特点和已有药理毒理信息等推荐临床适应症， 为临床试验方案（如用药剂量、用药途径、用药频率和
15、期限等）提供相关 信息，提示药物在临床上可能出现的安全性问题及需重点监测的指标，必 要时限定临床试验受试人群或上市后临床使用人群。 申请生产上市时，注册申请人应关注药理毒理研究和临床试验结果之 间的相关性；按相关指导原则的要求，提供撰写说明书所需的非临床有效 性和安全性信息。 （四）参考资料 （四）参考资料 药理毒理研究资料综述中引用申报资料数据和参考文献处均应注明。 引用申报资料数据者，应在正文引用处注明申报资料项目名称和对应页码； 引用参考文献者，应在“参考资料”部分按引用顺序列出参考文献目录。 三、参考文献 三、参考文献 1、U.S. Department of Health and Human Services & Food and Drug Administration：Guidance for Reviewers：Pharmacology/Toxicology Review Format. May, 2001. 2、ICH/M4S: The CTD Safety. August, 2001. 11 四、著者 四、著者 化学药物申报资料撰写的格式和内容技术指导原则课题研究组 12
