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1、1 1AA 化学药物结构确证研究的化学药物结构确证研究的化学药物结构确证研究的化学药物结构确证研究的 技术要求与案例分析技术要求与案例分析技术要求与案例分析技术要求与案例分析 李润涛 北京大学药学院 2010. 12. 24 2AA 化学药物原料药制备和结构确证化学药物原料药制备和结构确证化学药物原料药制备和结构确证化学药物原料药制备和结构确证 研究的技术指导原则研究的技术指导原则研究的技术指导原则研究的技术指导原则 指导原则编号指导原则编号指导原则编号指导原则编号: : : :H GPH-2-1 ?化学药物原料药制备研究的技术指导原则化学药物原料药制备研究的技术指导原则化学药物原料药制备研究
2、的技术指导原则化学药物原料药制备研究的技术指导原则 ?化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则 2 3AA 内内内内容容容容 一一一一、简介简介简介简介 二二二二、结构确证的一般过程结构确证的一般过程结构确证的一般过程结构确证的一般过程 三三三三、结构确证研究的基本内容及技术要求结构确证研究的基本内容及技术要求结构确证研究的基本内容及技术要求结构确证研究的基本内容及技术要求 四四四四、结构确证的案例分析结构确证的案例分析结构确证的案例分析结构确证的案例分析 4AA 一一一一、
3、简介简介简介简介 目目目目的的的的：确认所制备原料药的结构是否正确。 结构确证结构确证结构确证结构确证: 采用物理和化学方法对所制得的化合物 进行结构分析，根据得到的数据和结构信息推论或 验证化合物的结构。 重重重重 要要要要 性性性性：结构确证研究是药物研发的基础。是保证 药学其它方面的研究、药理毒理和临床研究能否顺利 进行的决定性因素。 3 5AA 二二二二、结构确证的一般过程结构确证的一般过程结构确证的一般过程结构确证的一般过程 研究方案的制订研究方案的制订研究方案的制订研究方案的制订 合格样品的制备合格样品的制备合格样品的制备合格样品的制备 结构信息的获取结构信息的获取结构信息的获取结
4、构信息的获取 综综综综 合合合合 解解解解 析析析析 6AA 1 1 1 1、研究方案的制订研究方案的制订研究方案的制订研究方案的制订 （1 1 1 1）方案制订的依据及思路方案制订的依据及思路方案制订的依据及思路方案制订的依据及思路 ? 通过分析化合物结构特点，明确需要解决哪 些结构问题。 ? 根据要解决的结构问题，确定要采用什么样 的分析方法，也就是说分析方法要有针对性。 ? 要充分利用已知的结构信息，尽可能简化结 构确证工作。 依据依据依据依据：药物自身的结构特点。 思路思路思路思路： 三三三三、结构确证的基本内容及技术要求结构确证的基本内容及技术要求结构确证的基本内容及技术要求结构确证
5、的基本内容及技术要求 4 7AA 一般药物 手性药物 不含金属元素的有机盐类或复合物 金属盐类和络合物 半合成药物 多晶型药物 含有结晶水或结晶溶剂的药物 合成多肽药物和多糖类药物 多组份药物 其他 药物分类药物分类药物分类药物分类 （2 2 2 2）药物的结构分类药物的结构分类药物的结构分类药物的结构分类 8AA 一般药物一般药物一般药物一般药物 范围范围范围范围：非手性、单一结构、非多晶型的一般有机药物。 氟吗西尼氟吗西尼氟吗西尼氟吗西尼（Flumazenil） 【适应证适应证适应证适应证】 逆转全身麻醉 手术后因使用苯二氮类药物 所致的中枢镇静和催眠。 霉酚酸钠霉酚酸钠霉酚酸钠霉酚酸钠
6、Myfortic 免疫抑制剂 5 9AA 研究方法研究方法研究方法研究方法：采用常规方法常规方法常规方法常规方法即可确证药物的结构。 元素分析 (必要时采用高分辨质谱) 紫外 (UV) 红外 (IR) 核磁 (1HNMR, 13CNMR) 质谱 (MS) 热分析 (差热或热重) 粉末 X-衍射(XRPD) 常规方法常规方法常规方法常规方法 10AA 1）对于结构比较特殊的药物，也可采用制备衍 生物的方法间接证明药物的结构。 2）对于顺、反异构的药物，在一般结构确证的 基础上，应增加顺反结构的研究。 注意事项注意事项注意事项注意事项： 6 手性药物手性药物手性药物手性药物：是指分子结构中含有手性
7、中心的药物。 手性药物手性药物手性药物手性药物 不同构型的立体异构体的生物活性可能不同： ? 药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。 如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。 ? 两个对映体具有完全相反的生物活性。 如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动 剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 ? 一个对映体有严重的毒副作用。 如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。 ? 两个对映体的生物活性不同。 如降压药-萘必洛尔的右旋体为-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周 血管的阻力，并对心脏有保护作用。 ? 两个对映体具有完全相同的生物活性。 如普罗帕酮的
8、两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 12AA 19832002 期间期间期间期间，全球批准上市的药物情况全球批准上市的药物情况全球批准上市的药物情况全球批准上市的药物情况 ? 手性药物的发展趋势手性药物的发展趋势手性药物的发展趋势手性药物的发展趋势 消旋体消旋体消旋体消旋体 单一构型单一构型单一构型单一构型 7 13AA 19012002 期间期间期间期间, FDA批准上市的药物情况批准上市的药物情况批准上市的药物情况批准上市的药物情况 Drug Discovery Today, 2004, 9, 105 消旋体消旋体消旋体消旋体单一构型单一构型单一构型单一构型 14AA 手性药物手性药物
9、手性药物手性药物 单一对映体药物 多不对称因素药物 立体异构混合物 外消旋体或富集对映体 ? 手性药物分类手性药物分类手性药物分类手性药物分类 8 15AA ? 单一对映体单一对映体单一对映体单一对映体药物药物药物药物 普瑞巴林药普瑞巴林药普瑞巴林药普瑞巴林药 Pregabalin 度洛西汀度洛西汀度洛西汀度洛西汀 DuloxetineDuloxetineDuloxetineDuloxetine (抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药，Lilly，2004)（抗癫痫抗癫痫抗癫痫抗癫痫，神经性疼痛神经性疼痛神经性疼痛神经性疼痛，Pfizer，2004） 16AA 比旋度测定 手性柱色谱 (Chira
10、l HPLC and Chiral GC) 核磁共振 (NMR) 单晶X-衍射（XRSD） 圆二色谱 （CD） 旋光光谱 （ORD) 绝对构型的确定绝对构型的确定绝对构型的确定绝对构型的确定： 直接方法直接方法直接方法直接方法 间接方法间接方法间接方法间接方法根据已知的起始原料构型、化学合成方 法的立体选择性以及中间体的结构也可间接获得 终产品（药物）的构型信息。 9 17AA 恩替卡韦（抗病毒药） Entecavir (Baraclude） ? 多不对称因素药物多不对称因素药物多不对称因素药物多不对称因素药物 应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯 度）进行相关的研究，并尽可能提供更多的构型
11、 确证信息。 (1S, 3R, 4S)-9-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基鸟嘌呤 18AA ? 立体异构混合物立体异构混合物立体异构混合物立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究。 对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药 效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互 作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型 和比例。 10 19AA ? 外消旋体或富集对映体外消旋体或富集对映体外消旋体或富集对映体外消旋体或富集对映体 应阐明其对映体的比例。 可通过测定旋光度或采用手性色谱（Chiral HPLC或 Chiral GC）及核磁共振谱等方法阐明其对映体的比例。 20AA
12、? 不含金属元素的有机盐类或复合物不含金属元素的有机盐类或复合物不含金属元素的有机盐类或复合物不含金属元素的有机盐类或复合物 近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。 卢帕他定卢帕他定卢帕他定卢帕他定 Rupatadine fumarate Tiotropium bromide 11 21AA ?根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波 谱和试验数据。 ?对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐 或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其 它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。 研究要点研究要点研究要点研究要点： 22AA ? 金属盐类和络合物金属盐类和络合物金属盐类和络合物
13、金属盐类和络合物 Treprostinil 澳沙利铂澳沙利铂澳沙利铂澳沙利铂 Oxaliplatin 12 23AA ? 在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当 手段反映药物中金属元素的种类、存在形式和含量 的确证试验。 研究要点研究要点研究要点研究要点： ? 适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成 盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。 24AA ? 半合成药物半合成药物半合成药物半合成药物 度他雄胺度他雄胺度他雄胺度他雄胺 （5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂还原酶抑制剂还原酶抑制剂） Dutasteride 3-氧氧氧氧-4-雄甾烯雄甾烯雄甾烯雄甾烯-17-羧酸羧酸羧酸羧酸 3-
14、Oxo-4-androstene- 17carboxylic acid 13 25AA 分子中母核的结构为已知并在可提供明确证据证 明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变的前 提下，适当简化对母核部分结构的确证工作，仅对新 引入的基团结构进行确证。 研究要点研究要点研究要点研究要点： 26AA ? 多晶型药物多晶型药物多晶型药物多晶型药物 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶 出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，影响了 药物的稳定性、生物利用度及疗效。尤其是难溶性固 体药物。 通过对美国药典(20 版)片剂样品统计，大约有 40的药物存在多晶型现象。 吕扬，杜冠华， 晶型药物，
15、人民卫生出版社，2009.10 14 27AA ? 在进行一般要求的各项测试基础上，应以适当方 法获得药物晶型数据。 ? 目前鉴别药物晶型主要是针对不同的晶型具有不 同的理化特性及光谱学特征来进行的。特征性强、区 分度高是选择分析方法的基本要求。 研究要点研究要点研究要点研究要点： 28AA 单晶X-衍射共认的最可靠的方法 粉末X-衍射常用方法 红外吸收光谱 熔点 热分析 光学显微镜 药物晶型测定常用方法药物晶型测定常用方法药物晶型测定常用方法药物晶型测定常用方法： 辅助性方法 15 29AA ? 新化学实体的药物新化学实体的药物新化学实体的药物新化学实体的药物 应进行药物在不同结晶条件下（溶
16、剂、温度、结晶 速度等）是否存在多种晶型的研究。 X X X X- - - -射线衍射一定要做射线衍射一定要做射线衍射一定要做射线衍射一定要做，辅助方法选做辅助方法选做辅助方法选做辅助方法选做。 ? 仿制的多晶型药物仿制的多晶型药物仿制的多晶型药物仿制的多晶型药物 1）应明确药物晶型的类型和纯度。 2）对于混晶药物，应测试其晶型组成，并与文献 数据比较。 应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。 该类药物一般可分为以下几种情况该类药物一般可分为以下几种情况该类药物一般可分为以下几种情况该类药物一般可分为以下几种情况： 30AA ? 含有结晶水或结晶溶剂的药物含有结晶水或结晶溶剂的药物含有结晶水或结晶溶剂的药物含有结
