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1、质子泵抑制剂药理学基础与临床 合理应用 临床药学室:2017.05 临床应用 v 十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎； v 与抗生素联合用药，清除幽门螺杆菌的治疗； v 治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡、胃十二指 肠糜烂或消化不良症状； v 用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗； v 用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗； v 溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良； v 用于卓-艾氏综合征的治疗； v 非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗； v 急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗； v 应激相关性粘膜病变的治疗或预防。 p 奥美拉唑 Omeprazole (1988
2、年，瑞士、德国） p 兰索拉唑 Lansoprazole (1992年，日本） p 泮托拉唑 Pentoprazole (1995年，德国） p 雷贝拉唑 Rabeprazole (1998年，日本） p 埃索美拉唑 Esomeprazole (2000年，英国） p 艾普拉唑 IIaprazole (2007年，韩国) PPIs(Proton Pump Inhibitors) PPIs化学结构特点 Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. PPI构效关系 药名结合部位药效比较 奥美拉唑2个结合部位，CYS8
3、13和 CYS892 不可逆、选择性、非竞争 性抑制H+、 K+ -ATP酶 兰索拉唑3个结合部位，CYS321， CYS813/CYS822，CYS892 不可逆H+、 K+ -ATP酶 抑制剂、生物利用度比奥 美提高 30% 泮托拉唑2个结合部位，CYS813和 CYS822 不可逆H+、 K+ -ATP酶 抑制剂、生物利用度比奥 美提高7倍，对壁细胞选择 性更专一 雷贝拉唑4个结合部位，CYS813， CYS822，CYS892，CYS321 可逆的H+、 K+ -ATP酶 抑制剂，作用较快，作用 较强 PPIs作用机制 PPI作用的靶位 p器官水平：胃 p细胞水平：壁细胞 p亚细胞水平
4、：分泌小管 p分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） p分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822) PPIs药理作用 v最有效抑制胃酸分泌 v抑制80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸 v抑酸作用持续24-48 hr vPH4发挥药理作用 各种PPI 在最大抑酸强度上没有明显差别 但抑酸效应的维持时间有差异 从药理学角度 PPIs抑酸能力强弱 v埃索美拉唑雷贝拉唑兰索拉唑泮托拉唑 奥美拉唑 H2RA v艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑，但 仅限于十二指肠溃疡的治疗。 PPIs药代动力学特点 特殊人群（老年人） 老年人奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑 药代
5、动力 学特点 生物利用度 升高；消除 速率减慢 消除速率 减慢；t1/2 延长 50%100% t1/2与健康年 青者相似 AUC增加约 2 倍，Cmax 升高60% AUC增加约25% ，Cmax 升高18% 10mg治疗 十二指肠 溃疡时 剂量调整无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整 特殊人群（儿童） 儿童奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑 0-1 0.7 mg/kg /d15 mg/d或 2 * 7.5 mg/d 1.2 mg/kg /d N/AN/AN/A 1-11 20kg:10mg 20kg:20mg 30 kg: 15 mg 30 kg: 30mg 1
6、0 mg/dN/A 20 kg:10 mg 20 kg:20 mg N/A 12-1720mg30mg20mgN/A20mgN/A 特殊人群（妊娠） v 妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/3的妊娠期妇女 会出现烧心、反流症状。 v PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般 不推荐使用。 v 仅对于在调整生活方式的基础治疗及H2受体阻断剂、胃 黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益 风险比后，考虑使用PPIs。 v 对于GERD患者，难治的、严重的胃食管返流妊娠期妇女 可以使用PPIs。 v PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，与奥美拉唑相比,兰 索拉唑安全性
7、相对较高，但目前美国推荐妊娠期使用兰索 拉唑，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。 质子泵抑制剂安全等级评价 奥美拉唑C动物胚胎毒性。人体个案报道提示类似的结果 兰索拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据 雷贝拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据 泮托拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据 埃索美拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据 艾普拉唑未见报道 H2受体阻断剂剂 西米替丁B对照研究数据：低风险 雷尼替丁B低风险 法莫替丁B极少数的人类安全性研究，可能与动物研究结果一致 尼扎替丁B有限的人类研究，动物低风险，可能与动物研究结果一致 清除幽门螺杆菌 阿莫西林B低
8、风险，与动物研究结果一致 克拉霉素C妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致 四环素D不安全，致畸性与动物安全性报道一致 甲硝唑B妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致 铋剂C不安全，无人类致畸性研究，可能有毒性 特殊人群（妊娠） GERD 轻度 中度 重度 生活、饮食方式改变 第一步 H2受体阻断剂、硫糖铝 第二步 PPIs 第三步 严重并发症或难治性时使用 特殊人群（哺乳） 药物M/PAUC母体剂量%评价 抗酸药在乳汁中不分泌 硫糖铝很少量，分泌入乳汁，动物研究安全，仍无临 床试验数据 H2RA 西米替丁1.7-5.85.4-6.7忌用，考
9、虑使用不良反应低、安全的替代药物 ；由于主动转运可以在乳汁中积累 雷尼替丁2.85.0-7.8当偶尔使用或晚上单次使用时可能安全。由于 主动转运可以在乳汁中积累 法莫替丁1.51.6可能安全 尼扎替丁-哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高 质子泵抑制剂-进入乳汁，动物研究：给予奥美拉唑和雷贝拉 唑的哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高 肝肾功能不全患者 特征奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉 唑 艾普拉唑 肝功能不全 Child-Pugh 轻中度不全 无需调整； 严重不全 （C级）： 最大剂量 20mg/d 轻中度不全 无需调整； 严重不全 （C级）： 减量使用至 15mg起 轻中度不全 无需调整； 严
10、重不全 （C级）： 调整20mg/d 最大剂量 40mg/d 轻中度不全 无需调整； 严重不全 （C级）: 慎用 10mg为多 轻中度不全 无需调整； 严重不全 （C级）: 最大剂量 20mg/d 禁用 (缺乏资料) 肾功能不全无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整禁用 (缺乏资料) PPIs 常见不良反应 长期使用，不良反应发生率明显增加 腹泻 考虑可能与感染有关 Am J Gastroentero l 2007, 102 ( 9) : 2047-2056. In fect Immun, 2008, 67( 2 ) : 639-645. Tennant等建立了一种鼠模型, 其H+ /K+
11、-ATP酶基因突变, 导致胃内持续呈高pH 值环境, 这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌 、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。PPIs治疗还 可能导致正常肠道菌群紊乱, 引起腹泻。 Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究, 发现治疗后其小肠肠菌量明显增加, 细菌肠道内转移的速度 也增加。 感染风险 v艰难梭状芽孢杆菌 v其它细菌引起的肠道感染 v儿童急性胃肠炎 vCAP PPIs抑制胃酸分泌 Gut,2007, 56( 112) : 1678-1684. Rap id Commune M ass Spect rom, 2010, 24( 5) : 529-534. PPIs
12、 34: 338-341. 对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者 ，若同时应用奥美拉唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。 由于氯吡格雷和PPIs的血浆半衰期都比较短，其可能的相互作用机 制又为竞争抑制，因此通过延长两种药物的服用间隔时间，理论上 可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根据临床实际情况 ，选择应用相互作用潜在可能性较小的PPI(雷贝拉唑)。 影响经CYP450代谢药物的代谢 PPI引发严重心血管事件 著名学者Baldwin CM、Keam SJ 带领5 个国 家7 位专家集体研究结果，全面、高度评价雷贝 拉唑为高效、低毒、经济的药物 治疗方案调整 p增
13、加氯吡格雷剂量; p改用对CYP2C19 影响小的PPI，如雷贝拉唑，消除不良 的药物相互作用; p改用H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用 西咪替丁; p加用糖蛋白b /a受体阻断剂，如依替非巴肽等; p更换新药，如普拉格雷( prasugrel) ; p有条件尽可能先查CYP2C19* 2 / * 3。 相互作用 v 奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题，一些经过CYP 特别是 CYP2C19 代谢的药物，如地西泮、苯妥英、华法林等，其半衰期因与本品合用而延长 ，进而延长药效。 v 兰索拉唑主要通过CYP3A4代谢，次要途径CYP2C19，但同奥美拉唑一样也是非线性 代
14、谢，代谢差异偏大。同时数据显示兰索拉唑也能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢 与排泄。 v 泮托拉唑，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450 依赖性酶的亲和力低 ，故抑制作用较弱，后有又经非饱和性的II相代谢反应，泮托拉唑与其它通过 CYP2C19酶系代谢的药物间如卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇 、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕 药等，均未发现有明显临床意义的相互作用，是药物间相互作用最少的PPIs。 v 雷贝拉唑主要通过非酶代谢,不具有特异性的细胞色素P450同功酶效应。与华法林、安 定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用
15、，但与地高辛、酮康唑、环孢素A均存在 一定相互影响，但程度较小，是较安全的质子泵抑制剂。 v 埃索美拉唑与奥美拉唑不同，虽然代谢也主要通过CYP2C19 ，次要通过CYP3A4，但 这两种酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，并且具有代偿性，故埃索美拉 唑对药物相互作用影响程度减小，影响品种减少 v抑酸能力：EsoRabLanPanOmp H2RA v基因多态性：OmpPanLanEsoRab v药物间相互作用发生率大小： PanRab、EsoLanOmp 考虑PPI影响其他药物代谢时， 泮托拉唑可作为首选，雷贝拉唑 、埃索美拉唑可选。 影响PPI临床疗效的决定因素 抑酸持续时间而不是瞬间
16、抑酸强 度 优化PPI作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间 PPI作用的优化 v目标：延长单次给药的抑酸持续时间 v途径：合理使用、少的不良反应、少的药 物相互作用 优化合理使用PPI 同类药物联用或重复用药，不良反应增加或造成浪费 v同类药物重复使用 给药频度的影响 v一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 v20mg bid 40mg qd v持续泵入静滴静推 vEsoRabLanPanOmp H2RA 优化给药时机 pPPIs均为短半衰期药物，消除快； p食物刺激使储备PPI进入分泌膜激活，这一过程若 与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最强； 服药过早 PPI激活时已大部分消除； 服药过晚 PPI激活时尚未充分吸收 p最佳时间：餐前15-30min p“夜间酸突破” 总结 v应更多基于安全性和减少药物相互作用考虑首先 考虑使用泮托拉唑，次选雷贝拉唑或埃索美拉唑 v如患者使用氯吡格雷等与PPIs有明确的2C19竞争 抑制关系药物时，首选非酶代谢的雷贝拉唑，其 次选埃索美拉唑；如
