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1、 第七章 注射剂和滴眼剂 （灭菌制剂与无菌制剂） 1 概述 2 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 3 注射剂 4 输液 5 注射用无菌粉末 6 眼用制剂 第一节 概述 1. 定义 n“规定无菌制剂”（无菌检查）与“非规定无 菌制剂”（限菌制剂，微生物限度检查） 除去活 微生物 的制备 工艺 灭菌制剂 无菌制剂（狭义） 灭菌制剂 无菌制剂（狭义） 灭菌制剂 无菌制剂（狭义） 无菌制剂（ 广义） n灭菌制剂（sterilized preparation)： 采用某一物理、化学方法杀灭或除去制 剂中所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药 物制剂。 n无菌制剂（sterile preparation）：
2、 在无菌环境中采用无菌操作法或无菌 技术制备不含任何活的微生物繁殖体和芽孢 的一类药物制剂。 热稳定性差的蛋白质、核酸、多肽等 注射用制剂 眼用制剂 植入型制剂 创面用制剂 手术用制剂 灭菌制剂 无菌制剂 无任何活的微生 物繁殖体和芽孢 物理、化学方法 无菌操作方法或技术 2. 分类（给药方式、给药部位、临床应用） n 注射剂（injection）： 药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供 注入体内的溶液、乳状液或混悬悬液及供临临用 前配制成或稀释释成溶液或混悬液的粉末或浓浓 溶液的无菌制剂剂。 n眼用制剂： n植入型制剂：植入片、植入棒、植入微球 n 局部用外用制剂：用于外伤、烧伤及溃疡 等创面
3、用制剂。 n手术用制剂：止血海绵剂、骨蜡 注射液： 有溶液、乳状液（不得椎管注射，静脉用 乳剂，乳滴粒径5m）、混悬液 （不得静脉注射和椎管注射） 可肌注、静脉注射、静脉滴注 100mL，也称静脉输液 注射用无菌粉末（粉针剂）： 临用前制成澄清溶液或混悬液的无菌粉末 或无菌块状物。 溶剂结晶法、喷雾干燥法、冷冻干燥法 注射用浓溶液： 临用前稀释后静脉滴注用的 无菌浓溶液 注 射 剂 药物 水不溶液体 乳 剂 型 水不溶固体 或长效 混悬型 水溶、 稳定 小体积型 大体积型 水溶液不稳定 湿热敏感 注射用粉末 无菌分 装产品 冷冻干 燥制品 溶液型 冷冻干 燥制品 小体积型 大体积型 小体积型
4、大体积型 小体积型 大体积型 小体积型 大体积型 小体积型 大体积型 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 n 生产用水处理技术； n液体过滤技术； n微生物和热原的去除技术； n渗透压调节技术； n灭菌和无菌操作技术 n生产环境的洁净度控制技术； 一. 水处理技术 1. 制药用水（Ch.P. 2010版二部附录189页） 根据使用范围，分为： （1）饮用水： 天然水经净化处理； 质量符合GB5749-85生活饮用水卫生标准； 作为药材的漂洗、制药用具的粗洗、饮片的提 取溶剂。 通常是制药用水的原水。 （2）纯化水 饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他 适宜方法制备的制药用水。 不
5、含任何附加剂； 质量符合“纯化水项下”规定；检查酸碱度、硝酸 盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物 、不挥发物、重金属、微生物限度 配制普通制剂用的溶剂或试验用水、灭菌或非灭 菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具的 精洗； 不得用于注射剂的配制与稀释。 （3） 注射用水 纯化水经蒸馏法或反渗透法制得的水。 国内常用二次蒸馏的水，也称重蒸馏水。 质量符合“注射用水项下”规定；pH（57）、 硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不 挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度 配制注射剂、滴眼剂等的溶剂及容器的精洗； 70以上保温循环存放 （4）灭菌注射用水 注射用水按照注射剂生产工艺
6、制备所得。 不含任何添加剂；无菌、无热原 质量符合“灭菌注射用水项下”规定； pH（57 ）、氯化物、硫酸盐、钙盐、二氧化碳、易氧化 物、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物 、重金属、细菌内毒素，另，应符合注射剂项下 规定（无菌等） 用于注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释。 原 水 蒸馏法 离子交换法 反渗透法 其它适宜方法 纯化水 蒸馏 注射用水 灭菌 灭菌注射用水 v配制普通药物 制剂的溶剂或 试验用水 v不得用于注射 剂的配制 v配制注射 剂用的溶 剂 v注射用灭 菌粉末的 溶解或注 射液的稀 释剂。 制 药 用 水 2. 原水处理技术 （1）初滤和精滤 （原水的预处理） n 目的：
7、除去悬浮固体杂质； n 石英砂 + 活性炭 + 细过滤器 组合而成。 滤除 较大 固体 杂质 除氯 、兼 吸附 热原 除去 5m以 上微粒 （2）电渗析法 n 目的： “脱盐”。除去原水中带电荷的离子或杂质 n用途： 制备初级纯水，供离子交换法水处理用，以减轻 离子交换树脂的负担。 n 常与离子交换法连用，提高净化原水的效率。 n特点： 对于不带电荷物质除去能力极差； 不用酸碱处理，较离子交换法经济； 原水中含盐量较高（3000mg/L），仍适用。 n电渗析 （3）离子交换法 n 含义： 采用离子交换树脂柱，除去水中阴、阳离子的 方法，制得的水称去离子水。 n 原理： 阳树脂吸附水中阳离子，释
8、放出H+；阴树脂 吸附阴离子，释放出OH-， H+与 OH-结合生成水。 n特点： 对热原、细菌也有一定的清除作用，但不可靠； 树脂经常需再生或更换。 n常用： 732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，RSO3- H+（氢型）或RSO3-Na+（钠型） 717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂， RN+(CH3)3OH-（羟型）或RN+(CH3)3Cl-（氯型） 钠型和氯型需先用酸碱转化为氢型和碱型后 才可使用。 n 阳床脱气塔阴床混合床 去离子水 n 除去CO2，减轻阴床负担 （4） 反渗透法 n 半透膜只允许水分子通过，不允许溶质通过 n渗透：纯水和盐溶液用半透膜隔开，稀溶液中的水 分子通过半透膜向
9、浓溶液一侧自发流动，这种现象叫 渗透。 n 渗透压：阻止渗透所需施加的压力。 n反渗透： n反渗透的结果：水从浓溶液中分离出来。 n 是国内制备纯化水较多的方法；装置合理，可达到 注射用水的质量标准（USP）。 n除去有机物微粒、胶体物质和微生物、病毒、热原 反渗透膜：醋酸纤维素、芳香族聚酰胺膜 3. 注射用水制备技术 （1）蒸馏法 n 在纯化水基础上； n可除去水中所有不挥发性微粒（包括悬浮 物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质）；可 溶性小分子无机盐、有机盐；可溶性高分子 材料等。 n 最经典、最可靠 n 多效蒸馏器、气压式蒸馏水器 （2）反渗透法 n至少二级反渗透装置 （3）综合法 自来水
10、砂滤器 活性炭过滤器 细过滤器 电渗析或反渗透装置 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 多效蒸馏水器或气压式 蒸馏水器 热贮水器（80） 注射用 水。 综合法制备注射用水 n原水石英砂过滤活性炭过滤微过滤 器（5m）一级反渗透混合床紫外线灭 菌器精密过滤器（0.2m） 纯化水多效 蒸馏水器热贮水器（80） 注射用水 n原水石英砂过滤活性炭过滤一级反 渗透二级反渗透紫外线灭菌器精密过 滤器（0.2m） 纯化水多效蒸馏水器热 贮水器（80） 注射用水 国外： n 美国Abbott（雅培）药厂： 新鲜水碳滤去离子脱CO2 贮存（得去 离子水） 气压式蒸馏水器 n 美国Barnstead（
11、巴恩斯德）制水设备公司 自来水多介质预滤混合床去离子UV消 毒膜滤（0.20.45m） 缓冲贮存多效蒸馏水 器 n 日本扶桑制药厂 自来水多介质预滤反渗透去离子混合床 过滤烧结棒UV杀菌贮存超滤UV杀菌 多效蒸馏水器 （4）注射用水的收集保存（防止细菌滋生） n70以上保温循环。 n 系统中应设置在线清洗、灭菌设施； n清洁时，80以上的注射用水循环0.5h以上 ，且开启用水点和排放阀门3次以上，每次15 秒以上，每周一次； n也可用纯蒸汽消毒，0.2MPa以上； n最好方法，用臭氧 二. 液体的过滤技术 1. 概念 n过滤：利用过滤介质截留液体中混悬的固 体颗粒而达到固液分离的操作。 是必不
12、可少的单元操作。 n滤材：过滤介质； n滤浆：待过滤的液体； n滤饼：滤渣，被截留于过滤介质的固体； n滤液：通过过滤介质的液体。 2. 过滤机制 介质过滤 滤饼过滤 表面过滤：微孔滤膜、超滤 膜、反渗透膜 深层过滤；砂滤棒、垂熔玻璃 漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤板 3. 过滤器 （1）砂滤棒 n 适用于大生产中粗滤； n 缺点：易脱砂，吸附药液 强，难清洗，药液pH改变等 。 n 材料： 硅藻土（高黏度的 滤液过滤）、白陶土（低黏 度液体） 滤芯 （2）垂熔玻璃过滤器 n 硬质玻璃细粉烧结而成。 n 用于精滤或膜滤前的预滤 n 垂熔玻璃漏斗、滤球、滤棒 n厂家不同，代号和孔径不同 n 优点：性质
13、稳定、不脱渣、不吸附药 液、不改变药液pH、易清洗。 n 用完用水抽洗，并以1%2%硝酸钠-硫 酸液浸泡。 n 3号常压过滤，4号 减压或加压过滤； 6号 以及G5、G6号用于无菌过滤 （3）微孔滤膜过滤器 n主要用于注射剂精滤和除菌过滤 n孔径0.25m14m，多种规格 n优点： 孔径小、均匀，利于提高澄清度； 质地轻、薄； 无介质脱落，不影响pH； 吸附小 但 易堵塞 n 常用材料 醋酸纤维素膜：用于无菌过滤； 硝酸纤维素膜：用于水溶液、空气、油， 除去微粒和细菌； 醋酸与硝酸纤维素混合膜： 聚酰胺（尼龙）膜： 聚四氟乙烯膜： 聚偏氟乙烯膜： 其它：聚丙烯膜等 n 安装方式： 圆盘形膜滤器
14、（单层板式压滤器） 圆筒形膜滤器 n 滤膜应反面朝向待滤液 n 安装前，滤膜应在注射用水中浸渍润湿 12h （70）以上，加23层滤纸 （4）其它过滤器 n板框式压滤机：预滤 n钛滤器 n核孔膜：核径迹微孔滤膜，新型理想滤膜 。 n超滤：0.010.1m，除去水中的微粒、胶体 、细菌、病毒、热原、蛋白质、高分子 板框式压滤机 钛滤器 4. 过滤方式 n 注射液 通常采用粗滤（砂滤棒或垂熔玻璃 滤器）和精滤（微孔滤膜器）二级过滤。 n 高位静压过滤 n 减压过滤：抽滤 n 加压过滤：用于大量生产 先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤 先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤 1. 热原的含义 n
15、微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总 称。 n大多数细菌及霉菌、病毒可产生， G-杆菌致热能 力最强； n微生物产生的一种内毒素（细菌内毒素是热原的 一种）。 n内毒素是磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物 ，脂多糖是主要成分。 n热原=内毒素=脂多糖 三. 热原的去除技术 2. 热原的性质 （1）. 水溶性： （2）. 耐热性：60，1h不受影响，100也不分解 ，但在120 4h能破坏98%， 180200 干热2h 或250干热45min；650干热1min可使热原彻底破 坏。 在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。 （3）. 滤过性：1-5nm，一般滤器、微孔滤膜均可通过 ；可被
16、活性碳、石棉、白陶土吸附，被超滤设备滤除 。 （4）. 不挥发性：但可随水蒸气中的雾滴进入蒸馏水 ，操作需注意，带有隔膜装置。 （蒸馏法根据此原理） （5）. 强酸、强碱、强氧化剂（高锰酸钾或过氧化氢 ）、超声波、表面活性剂（去氧胆酸钠等）破坏 3. 热原的主要污染途径 （1）. 注射用水：是热原的主要污染来源；需新 鲜，随蒸随用。 （2）. 原辅料；滋生微生物； （3）. 容器、用具、管道与设备等；需严格执行 GMP （4）. 生产过程： （5）. 注射器具：输液瓶、乳胶管、针头、针筒 ，用一次性的。 4. 热原的去除方法 n高温法；250，45min以上。处理玻璃器 皿 n酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液浸泡或稀氢
