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1、风湿免疫病的生物治疗风湿免疫病的生物治疗 -高峰还远未到来高峰还远未到来 蔡则玲 赛金生物首席科学家 自身免疫病自身免疫病 生物制剂生物制剂 EULAR EULAR 生物药研究进展生物药研究进展 IMIDs是系统性炎性疾病是系统性炎性疾病 免疫介导的炎性疾病（免疫介导的炎性疾病（IMIDs）：拥有共同的炎性通路，炎性疾病的总）：拥有共同的炎性通路，炎性疾病的总 称。称。 类风湿关节炎（类风湿关节炎（RA） 强直性脊柱炎（强直性脊柱炎（AS） 炎性肠病（炎性肠病（IBD） 银屑病（银屑病（Pso） 银屑病关节炎（银屑病关节炎（PsA） 免疫调节异常可损害器官系统，导致发病，生活质量（免疫调节异常
2、可损害器官系统，导致发病，生活质量（QoL）下降，过）下降，过 早死亡。早死亡。 Kuek A, et al. Postgrad Med J. 2007 Apr;83(978):251-60. NTERNATIONAL JOURNAL OF IMMUNOPATHOLOGY AND PHARMACOLOGY Vol. 27, no. 1 (S), 1-10 (2014) IMIDs 的流行病学的流行病学 免疫反应、免疫细胞和调控基因免疫反应、免疫细胞和调控基因 Maddur MS et al. PLoS Pathog2010； ；6:e10010077 TNFa a是是IMIDs发病的关键因子发
3、病的关键因子 炎性细胞因子大量产生/释放,IL-12、IL-6、TNF导致免疫调节异常。 这些细胞因子在IMIDs中发挥重要作用，特别是TNF。 Blandizzi C, et al. Int J Immunopathol Pharmacol. 2014 Jan-Mar;27(1 Suppl):1-10. TNF引起引起IMIDs的病理机制的病理机制 Silva LC, et al. Immunotherapy. 2010 Nov;2(6):817-33. 以Ps、RA、克罗恩病（CD）为例 IL-12 and IL-23 cytokines and receptors, w hich cru
4、cial l y i nfl uence TH1 and TH17 cel l di fferenti ati on, respecti vel y, are cl osel y rel ated and thei r pathways share m any com ponents (FI G. 2). In addi ti on, the IL23R and IL12RB2 genes are adj acent, and eQ TL data suggest that IM D -associ ated vari ants at thi s l ocus can aff ect the
5、expressi on of both genes. Furtherm ore, IL12B, whi ch i s associ ated wi th several seronegati ve IM D s, i ncl ud- i ng IBD , psori asi s, m ul ti pl e scl erosi s and ankyl osi ng spondyl i ti s, encodes the p40 com ponent that i s shared between IL-12 and IL-23 heterodi m ers. Both signal transd
6、ucer and acti vator of transcri ption 3 (STAT3) I L-23R CCR6 I L-17 I L-21 I L-22 I L-23 Dendri ti c cel l JAK2TYK2 I L-12R1 I L-23p19 Decti n 1 PTGER4 I L-12p40 1, 2, 3 2, 3, 4 1, 2, 3, 4, 5, 6, 72 2 STAT3 NF-BCARD9 Nucl eus STAT3 I L-12R2 I L-18 I FN I L-2R J AK2TYK2 I L-12R1 -gl ucan 1, 2, 7, 12
7、1, 2, 4 4, 7, 11 4, 7, 8 1, 2 2, 6, 7, 8, 9, 10, 12 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4 I L-12 I L-12p40I L-12p35 2 3 STAT4 Nucl eus STAT4 PP Ankyl osi ng spondyl i ti s1 2 Psori asi s3 M ul ti pl e scl erosi s4 5 6 7 Coel i ac di sease8 9 Sj 10 Ul cerati ve col i ti s11 Behets di sease12 TH1 cel lTH17 c
8、el l Fi gure 2 | M ul ti pl e com ponents of the i nterl euki n-23 receptor ( I L-23R) response pathway show genom e-wi de si gni f i cant associ ati ons wi th a broad range of i m m une-m edi ated di seases ( I M Ds) ; that i s, these com ponents m ap wi thi n genom i c i nterval s that are associ
9、ated wi th the respecti ve di sease i n genom e-wi de associ ati on studi es or I m m unochi p anal yses wi th P 5 10 . Al though thi s fi gure shows these com ponents i n the conventi onal context of T hel per 1 ( TH1) and TH17 l ym phocytes, i t i s now recogni zed that they are wi del y expressed
10、 i n i nnate l ym phoi d cel l s and al so atypi cal l ym phocytes. Al l of these cel l types are candi dates f or thei r si te of acti on i n I M D predi sposi ti on, and the speci f i c cel l type m ay vary from phenotype to phenotype. CARD9, caspase recrui tm ent dom ai n-contai ni ng protei n 9;
11、 CCR6, CC chem oki ne receptor 6; I FN, i nterferon-; J AK2, J anus ki nase 2; NF-B, nucl ear factor -B; PTGER4, prostagl andi n E2 receptor EP4 subtype; STAT3, si gnal transducer and acti vator of transcri pti on 3; TYK2, tyrosi ne ki nase 2. A N A LY SIS N ATU RE REV IEW S | G G E EN N E ET TI IC
12、C S S V O LU M E 14 | SEPTEM BER 2013 | 667 2013 M acm i l l an Publ i shers Li m i ted. Al l ri ghts reserved Parkes et al. Nat Rev Genetics 2013: 14:661-502-673 Th17通路和通路和IMDs 1.Ankylosing spondylitis 2.Inflammatory Bowel disease 3.Psoriasis 4.Multiple sclerosis 5.Type 1 diabetes 6.Rheumatoid Arth
13、ritis 7.Primany biliary cirrhosis 8.Coeliac disease 9.Lupus 10. Sjogrens snydrome 11. Ulcerative colitis 12. Behcets disease 自身免疫病自身免疫病 生物制剂生物制剂 EULAR EULAR 生物药研究进展生物药研究进展 抗体抗体 胰岛素胰岛素 化学药物化学药物 生物药物生物药物 治疗性抗体及融合蛋白的种类和命名治疗性抗体及融合蛋白的种类和命名 生物药的市场目前集中在欧美日三国生物药的市场目前集中在欧美日三国 在欧洲和美国申报正在审核中的抗体药物在欧洲和美国申报正在审核中的
14、抗体药物 公司公司 INN名称名称 分子形式分子形式 靶分子靶分子 适应症适应症 诺华诺华(Novartis) Secukinumab 人人 IgG1 IL-17a 牛皮癣牛皮癣(Psoriasis) 安进安进(AMGEN) Evolocumab 人人IgG2 PCSK-9 高胆固醇血症高胆固醇血症 葛兰素（葛兰素（GSK） Mepolizumab 人源化人源化IgG1 IL-5 嗜酸细胞增多性哮嗜酸细胞增多性哮 喘喘 正在进行正在进行IIIIII期临床研究的期临床研究的IMMDIMMD抗体药物抗体药物 公司公司 INNINN名称名称 分子形式分子形式 靶分子靶分子 适应症适应症 Regene
15、ronRegeneron DupilumabDupilumab 人人IgG4IgG4 ILIL- -4Ralpha4Ralpha Atoptic dermatitis; asthmaAtoptic dermatitis; asthma Xoma; ServierXoma; Servier GevokizumabGevokizumab 人源化人源化IgG2IgG2 ILIL- -1beta1beta Uveitis; pyoderma gangrenosumUveitis; pyoderma gangrenosum TevaTeva ReslizumabReslizumab 人源化人源化IgG4
16、IgG4 ILIL- -5 5 Eosinophilc asthmaEosinophilc asthma AstraZenecaAstraZeneca BenralizumabBenralizumab 人源化人源化IgG1IgG1 ILIL- -5R5R Asthma; COPDAsthma; COPD JanssenJanssen SirukumabSirukumab 人人 IgG1IgG1 ILIL- -6 6 RARA RegeneronRegeneron SarilumabSarilumab 人人 IgG1IgG1 ILIL- -6R alpha6R alpha RARA Chugai/RocheChugai/Roche SA237SA237 人源化人源化IgG2IgG2 ILIL- -6R alpha6R alpha Neuromyelitis optica and NMO
