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1、制药工艺学思考题及参考答案一、 名词解释1 溶剂效应在溶质和溶剂之间能通过静电引力而发生溶剂化作用。一般说来在溶剂化过程中，如果反应过渡状态比反应物更容易发生溶剂化，那么随着反应产物或活化络合物位能的下降，反应活化能也降低，故反应加速。反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位能降低，相当于活化能增高，于是反应速度降低。2 中试放大在工艺研究的实验室阶段任务完成后，一般都需要经过一个将小型试验规模放大50-100倍的中试放大过程（或中间试验阶段），以便进一步研究在一定规模的装置设备中各步化学反应条件变化的规律，并解决小型实验所不能解决或未发现的问题。3 工艺路线在多数情况下，一个合成药物往
2、往可有多种合成路线，而化学制药工艺学上通常将具有工业生产价值的合成路线称谓该药物的工艺路线。4 “一锅煮”合成法当多步合成反应的反应机理不相互冲突，反应溶剂相同或相近时，则可能不予分离中间体而在一个瓶（锅）中连续完成数步反应，从而简化工艺，提高收率。5 前手性分子指具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有二个氢原子的化合物。主要有醛、酮、a-羰基羧酸、烯烃、不饱和羧酸、席夫碱、环己酮以及羧酸等。6诱导结晶拆分法即在“氨基醇”消旋体的饱和水溶液中加入其中任何一种较纯的单旋体结晶作为晶种，则结晶生长并析出同种单旋体的结晶，迅速过滤，滤液再加入“氨基醇”消旋体使成适当的饱和溶液，冷却
3、至适当温度便又析出另一种单旋体结晶，滤液再加入消旋体又可析出与第一次拆分相同构型的单旋体，如此交叉循环拆分多次。7 工艺规程工艺规程是技术管理的基础，是企业内部各部门遵循的技术准则，是组织生产的主要依据。包括产品介绍、反应过程、原料规格、工艺、设备、工时与生产周期、“三废”及综合利用、安全与放火、生产技术指标、物料平衡、检测方法等。8 邻位效应芳族化合物为平面的刚体结构，当取代基与苯环结合时，若其取代基的体积较大时，可将邻位掩蔽起来，因而在进行各种化学反应时，邻位处的反应要较其它位置困难，此即邻位效应。9 全合成化学药物分子由结构简单的化工原料经过一系列化学合成过程制得的合成过程。10 总收率
4、在多步化学反应过程中，各步收率的连乘构成整个过程的总收率。11 CODCr以重铬酸钾为氧化剂（该要点2分）在酸性条件下氧化污水中的有机物所消耗的氧量（该要点2分）。12 Prins反应烯烃对甲醛进行加成（该要点2分），生成1，3-丙二醇结构或其衍生物的反应（该要点2分）。13 质子极性溶剂含有活泼氢（该要点2分）的极性有机溶剂，如甲醇、乙醇等（该要点2分）。14 临时基团为定位、活化等目的，先引入一个基团（该要点2分），在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团（该要点2分）。15 厌氧生物处理法在缺氧条件下（该要点1分）利用厌氧菌（该要点2分）进行的产酸、产甲烷的消化降解
5、过程（该要点1分）。16 不对称诱导利用已有构型的手性中心（该要点2分）进行诱导优势产生新的具有一定构型的手性中心（该要点2分）。17 Hofmann降解反应伯酰胺用次氯酸钠处理（该要点2分），经异氰酸酯中间体生成少一个碳的伯胺（该要点2分）。18 非质子极性溶剂不含有活泼氢（该要点2分）的极性有机溶剂，如二甲基甲酰胺等（该要点2分）。19 逆向合成分析根据目标产物分子结构逆向推导，追溯求源，直至找到起始原料（该要点2分）；原则是先切断碳-杂键部位（该要点2分）。 20 物料恒算物料衡算是研究一个体系内物料进出和组成变化情况，即物料平衡（该要点2分）；遵循质量守恒定律：进入釜中的物料量流出釜中
6、的物料量=釜中的积累物料量（该要点2分）。21 Claisen缩合反应在碱的催化下（该要点2分）酯或酮的碳负离子与酯缩合为b-酮酯的反应（2分）。举例说明也可。22 “平顶型”反应反应收率随着反应条件的变化呈现平顶现象（该要点2分），反应条件容易控制（该要点2分）。23 平行反应反应系统内同时进行几种不同的反应（该要点2分），所需要的反应称为主反应，其余称为副反应（该要点2分）24 类型合成法应用经典的有机合成通用方法（该要点2分）进行目标产物分子合成的设计（该要点2分）。25 过渡实验开始时常使用试剂规格的原辅材料来保证实验结果的准确性（该要点2分），在进一步考察工艺条件时应尽量改用工业原辅
7、材料（该要点2分）。26 条件极限试验通过各种条件变化实验（该要点2分）找到最适宜工艺条件（温度、压力、pH等）的范围（该要点2分）。27 “尖顶型”反应反应收率随着反应条件的变化呈现尖顶状的剧烈变化现象（该要点2分），反应条件不容易控制（该要点2分）28 半合成以天然产物或生物制品为原料，经结构改造或后续合成制备化学品的合成过程。29 试验设计（优选方法）以概率论和数理统计为理论基础，通过合理安排试验和正确分析试验数据，以最少的试验次数达到优化的工艺方案。30 化学选择性31 区域选择性32 立体选择性33德勒潘（Delepine）反应二、 阐述问答题2 目前工业上使用下列新工艺路线合成甲氧
8、苄啶：其中的中间体3-二甲胺基丙腈的合成原理是什么？怎样促进反应完全与产物分离？（1）是二甲胺对丙烯腈的N杂-Michael 加成反应（5分）。（2）Michael 加成反应可以由碱促催化反应，在反应尾声时加入液碱陈化，可以促进反应，以盐析效应促进二相分离（5分）。3 在氯霉素的生产中，在制备异丙基铝过程中二次加入三氯化铝有什么作用？异丙基铝在梅尔温-庞道夫还原中如何立体选择性地还原羰基得到一对苏式对映异构体“氨基醇”（DL-苏式-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇）（1）第一次加入三氯化铝为催化制备异丙基铝，第二次加入较多量三氯化铝为产生反应活性更高的AlCl(OCHMe2)2（5分）
9、。（2）AlCl(OCHMe2)2产生的正铝正离子，与羰基、羟基形成刚性的六元环结构，次甲基的氢原子只能从空间位阻最小的方向转移给羰基氧原子（5分）。1 你认为新工艺研究的着眼点应从哪几个方面考虑？（1） 工艺路线的简便性，（2） 生产成本因素，（3） 操作简便性和劳动安全的考虑，（4） 环境保护的考虑，（5） 设备利用率的考虑等。要求提出5个（或5个以上）的考虑着眼点，少一个扣2分，多答不得分。2 化学制药工艺学研究的内容主要是什么？化学反应的内因是指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体构象、官能团活性、各种原子和官能团之间的相互影响极其物理性质等，它们是设计选择合成路线的依据。化
10、学反应的外因包括反应时的配料比、浓度、溶剂、催化剂、pH值、压力、反应物的纯度、反应时间、反应终点控制、设备要求、生成物的后处理以及质量检验等。这些都是工艺研究的主要内容。3 举例说明如何加快亲核取代反应？从增强反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂的负电性二方面举例说明提高反应速度和收率。4 你能设计几种方法合成合成二苯甲醇？哪种路线好？（1）（2）（3）（4）5 在氯霉素的手性合成中由I制备D-苏式-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇II的立体选择性原理和拆分原理是什么？（1）I与异丙醇进行梅尔温-庞道夫还原立体选择性地得到一对苏式对映异构体“氨基醇”（DL-苏式-1-对硝基苯基-2-
11、氨基-1,3-丙二醇）。（2）“氨基醇”作为消旋混合物以交叉诱导结晶拆分法拆分得到单旋体II D-苏式-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。6 药物合成工艺研究中重点研究的条件和因素有哪些？简要说明之。药物合成工艺研究中重点研究的条件和因素有：（1） 反应物的浓度与配料比，（2） 反应温度，（3） 反应的压力与溶剂，（4） 反应的催化剂及其选择性，（5） 中间产物及终产物的质量控制，（6） 反应的设备因素等。要求提出5个（或5个以上）的考虑着眼点，少一个扣2分，多答不得分。7 如何选择和评价药物合成工艺路线？应从以下几个方面选择和评价药物合成工艺路线：（1）材料的供应，（2）合成步骤、操
12、作方法与收率，（3）单元反应的次序安排，（4）技术条件与设备要求，（5）安全生产与环境保护，（6）设备利用率的考虑等。8 举例说明如何加快亲电取代反应？反应物分子中若有供电子基团时，则反应部位的电子密度增大，有利于亲电取代反应。另一方面，从亲电试剂来看，正电性越大，则进攻能力越强，应考虑采用增大进攻试剂的亲电活性来加快亲电取代反应。自己举出例子。9 手性合成的前提是什么？主要考虑哪些化学因素？手性合成的前提是必须要有手性环境，因此要考虑反应物本身是否具有手性结构、反应体系中是否有手性催化剂、手性试剂、手性溶剂等手征性化学因素。10合成黄连素的工艺路线什么？有什么特点？借鉴巴马汀的全合成方法，是
13、我国自己发展起来的合成路线。11 线性合成（逐步合成）和汇聚合成的特点是什么？可以颠倒的单元反应确定其反应次序的原则是什么？线性合成的特点是：总收率低（该要点1分），成本高（该要点1分）。汇聚合成的特点是：总收率高（该要点1分），成本低（该要点1分），便于合成同系列的目标产物（该要点2分）。确定其反应次序的原则是：收率低的单元反应放在前面（先低，该要点2分），收率高的单元反应放在后面（后高，该要点2分）。12 在进行合成路线文献调研确定工艺路线时，对“原料 关键中间体 目标产物”合成过程，应当进行怎样的检索、比较来最后确定工艺路线？（1） 对目标产物进行化学物质、分子式等检索找出产物的各种合成
14、路线（该要点3.5分），（2） 对关键中间体进行化学物质、分子式等检索找出中间体的各种合成路线（该要点3.5分），（3） 对上述的各种路线、方法进行评估、选优，最后确定工艺路线（该要点3分）。不够完整酌情扣分，思维开阔者酌情加分。重点考察对合成路线文献调研重要性的理解。13 怎样理解在碱性条件下苯酚、丙酮、氯仿缩合制备苯氧异丁酸的过程（反应机理）？一种理解反应过程的方式：（1） 丙酮先烯醇化（该要点2.5分），（2） 与酚脱水（该要点2.5分），（3） 再与氯仿加成（该要点2.5分），（4） 三个氯原子水解为羧基（该要点2.5分）。（用方程式表示反应过程也相应给分）。14 工业上怎样实现以CH
15、3OH和固体NaOH生产CH3ONa的？乙烯与苯合成乙苯时怎样防止二乙苯的生成？（1） 不断分馏出含水甲醇使平衡向生成CH3ONa的方向移动（该要点3分），（2） 含水甲醇精馏出甲醇，循环套用（该要点2分）。（3） 乙烯与苯的配料比拉大（如0.4/1）（该要点3分），（4） 回收苯循环套用（该要点2分）。15 Me2SO4在工业使用中安全上应注意什么？NaCN的废液如何处理？如何控制生产上剧烈放热的物料反应？（1）Me2SO4在工业使用中安全上应注意：a 在负压下滴加，以免其蒸汽从反应釜中逸出（该要点2分），b 反应结束后加入过量的碱，使过量的Me2SO4彻底水解，pH为碱性（该要点2分）。（2）NaCN的废液的处理：a 实验室里应以次氯酸钠氧化处理（该要点1.5分），b 工业上采用高压碱性水解处理（该要点1.5分）。（3）对生产
