《抗癫痫药治疗癫痫所要达到的目标PPT剖析》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗癫痫药治疗癫痫所要达到的目标PPT剖析（102页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第二章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药,药 物 化 学,知识目标：,学习目标,了解苯并二氮类药物的体内代谢及作用机制 了解抗精神失常药的类型与常用药物 理解巴比妥类、苯并二氮类及吩噻嗪类药物的构效 关系 掌握镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病药的类型与基 本结构 掌握典型药物的化学结构、理化性质及主要用途,能力目标：,学习目标,能认识镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病 药典型药物的结构式，写出其结构特点 能应用巴比妥类、苯并二氮类、乙内酰脲类及吩 噻嗪类药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、 鉴别、贮存保管及临床应用问题 能从事硝酸氧化反应、酰脲缩合反应等药物合成的 简单操作,本章结构图,第一节
2、镇 静 催 眠 药,简 介,镇静药（Sedatives）是指使人处于安静或思睡状态的药物，该类药物往往有抗焦虑作用。 催眠药（Hypnotics）是指促进和维持近似生理睡眠的药物。 二者均对中枢神经系统有抑制作用，在较小剂量时起镇静作用，在较大剂量时起催眠作用，因此统称为镇静催眠药。 临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：巴比妥类、苯并二氮类和其它类。各类型结构之间有很大差别，无结构的共同特征。,巴比妥类,基本结构及分类 巴比妥类药物为巴比妥酸(又称丙二酰脲)的衍生物。巴比妥酸本身无镇静催眠活性，只有当其C5位上的两个氢均被取代基取代时，才有活性；于是产生了具有如下结构通式的巴比妥类药物：,
3、巴比妥类药物结构通式,由于C5位取代基的不同，使得巴比妥类药物 起效快慢和作用时间不同，通常按作用时间可将其分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用药四种类型。由于该类药物毒副作用比较大，已逐渐被苯并二氮类代替，目前仅有少数药物在临床使用。,常用的巴比妥类镇静催眠药,实例分析,巴比妥酸的衍生物具有镇静催眠活性的原因是什么？ 巴比妥酸本身无镇静催眠活性，其衍生物5-苯基巴比妥酸也无镇静催眠活性，但当巴比妥酸C5位上的两个氢均被取代基取代时，就产生了镇静催眠活性，请分析原因。,分析：因为镇静催眠药作用于中枢神经系统，若呈离子状态，则很难透过血脑屏障而发生药效。巴比妥酸在体液中完全电离，不能透过血脑
4、屏障；若其C5位上的氢原子有一个被取代，其分子也可完全离子化，如5-苯基巴比妥酸几乎99%电离，无活性。因此当巴比妥酸C5位上的两个氢均被取代基取代时，其分子仅部分离子化，就产生了目前临床使用的巴比妥类药物。,理化性质 （1）性状。本类药物多为白色的结晶或结晶性粉末。难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。 （2）弱酸性。本类药物为丙二酰脲的衍生物，可发生酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。可与碱金属的碳酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐类，供配制注射液及含量测定使用。但由于其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。,（3）水解性。巴比妥类药物由于结构中含有双
5、内酰亚胺结构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶液不稳定，在室温条件下即可水解开环，碱性条件下更易水解。水解的程度与水解产物随条件的不同而异。该类药物钠盐的水解反应过程如下：,（4）与金属离子成盐反应。巴比妥类药物不仅能与钠离子成盐，还可与银、铜、汞、钴等离子成盐，利用和上述离子成盐可以鉴别巴比妥类药物和进行含量测定。如含有CONHCONHCO结构可与铜离子发生类似双缩脲的颜色反应，即该类药物能与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反应后显绿色；如果是Co2+离子生成粉红色沉淀。 ,此外碱性条件下，本类药物还可与硝酸银试液反应先生成可溶性一银盐，再与过量的硝酸银试液
6、反应生成不溶于水的二银盐的白色沉淀，该沉淀溶于氨试液。,课堂活动,配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？,不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按上述方法进行操作，水中将会含有CO2易与巴比妥类的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。,课堂活动,根据巴比妥类药物的水解性，讨论该类药物钠盐注射液若发生水解反应，其过程有可能出现什么现象？水解的最终产物有哪些？提示在其注射剂制备、贮存以及使用方面应注意哪些事项？,其水解过程中可产生气体，在加热时可闻到氨气臭味。 水解最终产物有：双取代乙酸钠、氨、碳酸钠或CO2等。 在注射剂配制、使用、贮存中
7、应注意温度、CO2及pH等的影响。,典型药物,苯巴比妥 Phenobarbital,化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮， 又名鲁米那（Luminal）。 性 状：本品为白色有光泽的结晶或结晶性粉末；无臭，味微 苦。极微溶于水（1：1000），能溶于乙醇、氯仿。 本品具弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，可生成 苯巴比妥钠（Phenobarbital sodium），易溶于水，可供 注射用。其钠盐水溶液pH值为8.510，因可吸收空气中 CO2析出苯巴比妥沉淀。,稳定性：本品固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放 置易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失效。,鉴 别：本品除
8、具备本节前面所述鉴别巴比妥类药物的金属 离子成盐反应外，针对结构中的苯环，还具有甲醛 浓硫酸反应（Marquis反应：接界面显玫瑰红色 的环），亚硝酸钠呈色反应（显橙黄色，继为橙红 色），可用于与不含苯环的巴比妥类药物相区别。 具体操作与现象观察可通过本书中实训项目二的内 容进行实践。 作 用：本品为长效催眠药，催眠作用可达1012小时。还 作为抗惊厥药用于癫痫大发作。苯巴比妥钠作用与 苯巴比妥相同。,苯巴比妥,课堂活动,根据巴比妥类药物的理化性质，分析影响苯巴比妥及其钠盐稳定性的因素有哪些？提高其稳定性的预防措施是什么？,影响其稳定性的主要因素有：温度、湿度、空气中的CO2及酸碱度。 提高其
9、稳定性的方法：制成粉针剂或其他不含水的制剂。在生产、运输、使用中严格控制影响因素的干扰。,实例分析,司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别 根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使用化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。,司可巴比妥钠,硫喷妥钠,苯巴比妥钠,分析：司可巴比妥钠分子中含有烯丙基，可使溴水和高锰酸钾液褪色；硫喷妥钠为含硫原子的巴比妥类药物，与吡啶-硫酸铜溶液作用生成绿色沉淀；可分别与苯巴比妥钠相区别。,拓展提高,巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用的强弱和快慢与该类药物的解离指数pKa和脂溶性有关，作用时间长短与5位取代基在体内的代谢过程有关。
10、巴比妥酸C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产 生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在48之间 时，作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于8 的化合物甚至有致惊厥作用。,C5取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱 和烷烃基等,作用快而强，维持时间短，如为芳 烃或直链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。 以硫取代C2上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增 强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间 短，临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。,拓展提高,苯并二氮类,苯并二氮类为第二代镇静催眠药，临床上几乎取代了第一代的巴比妥类药物，成为镇静催眠、抗焦虑的首选药。,基本结构 该类药物以1,4苯并二氮环为基
11、本结构，同时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的安定类药物。结构通式如下：,理化性质,性 状 苯并二氮类药物均为白色结晶或类白色结 晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。 弱碱性 本类药物含有1,4苯并二氮环，多数药物显 弱碱性，可溶于盐酸等强酸。,水解性 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式随pH值而变化，在酸性条件下1,2位及4,5位均开环，在碱性条件下1,2位开环，而4,5位环合。1,2位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。,重氮化-偶合反应 如果本类药物1位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮
12、化-偶合反应，与1位有取代基的药物区别。,典型药物,地西泮 Diazepam,化学名：1-甲基-5-苯基-7- 氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮，又名安定。,性 状：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微 苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿及丙 酮，略溶于乙醚。,稳定性：本品遇酸及受热易水解生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲 酮和甘氨酸，故本品的注射液常以盐酸调节适宜的 pH值（6.26.9）,并用100流通蒸汽灭菌。,鉴 别：本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀， 放置后颜色变深。另本品加硫酸，振摇使溶解，在 紫外光灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光；均可 用于鉴别
13、。 作 用：本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能 症以及用于抗癫痫和抗惊厥。,本品在体内的活性代谢产物-奥沙西泮，也是一种常 用的苯二氮类药物。,地西泮,课堂活动,根据苯并二氮类药物的稳定性，分析、判断口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？,苯并二氮类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为： 当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件)可发生1，2位和4,5位开环反应。当4,5位开环化合物进入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。而1，2位开环部分不能环合成原药，会影响生物利用度。,实例分析,i.v. gtt,下列处方是否合理？ 有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了下列处方：,
14、地西泮注射液 10mg 山莨菪碱注射液 10mg,分析：不合理，地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，与水溶液注射剂如山莨菪碱（6542）等配伍时，常由于溶解度的改变而使地西泮析出，产生混浊或沉淀。若合理使用两者可分别进行肌注。,实例分析,地西泮与硝西泮的活性哪个大？,根据硝西泮（Nitrazepam）的结构，结合苯并二氮类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。,分析：这个结论是正确的。硝西泮因7位有强吸电子基团-硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行。当4,5位开环化合物进人肠道，因pH升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，
15、副作用低。,艾司唑仑 Estazolam,性 状：本品在水中几乎不溶,又名舒乐安定,稳定性：本品结构中的5，6烯胺键在酸性条件下极不稳定， 室温下即可水解开环，在碱性条件下可逆性环合。 鉴 别：本品在稀盐酸中，煮沸15分钟，可将三唑环打开， 溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。,作 用：艾司唑仑为三唑环与苯并二氮环在1，2位并 合的药物。这种结构使原苯并二氮环的1，2 位不易水解，增加了药物的稳定性。三唑环的 引入也增加了药物与受体的亲和力，使生理活 性增强。作为一种镇静催眠药，其作用比硝西 泮强2.44倍，同时还具有广谱抗癫痫作用。,艾司唑仑,课堂活动,根据苯并二氮类药物的理化性质，结合奥沙西泮（
16、Oxazepam）和阿普唑仑（Alprazolam）的结构，分析、比较两者的稳定性大小，并判断使用哪种化学方法可将两者相区别？,奥沙西泮 阿普唑仑,二者均属苯并二氮类，不稳定的原因为1，2位的酰胺键和4，5位的烯胺键，易发生水解开环反应。阿普唑仑于1，2位并合了一个三唑环不仅代谢稳定性增加，且提高了与受体的亲和力。故阿普唑仑比奥沙西泮稳定且活性更强。 区别二者的方法：利用奥沙西泮在一定酸性条件下易水解，产物具芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。而阿普唑仑难以水解，从而区别。,相关链接,苯并二氮杂类药物的发展 1960年首先应用于临床的是利眠宁（Librium），起初用于精神紧张、焦虑、失眠。 研究发现其分子中的脒基及氮上的氧并非药理活性所必需，于是制得同型物地西泮，作用较利眠宁强，不仅能治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。 发现地西泮后，研究了其体内代谢，发现了奥沙西泮（去甲羟安定）、劳拉西泮（lorazepam
