《UGT1A9多态性对丙泊酚靶控输注药效学与单次注射药动学影响》由会员分享，可在线阅读，更多相关《UGT1A9多态性对丙泊酚靶控输注药效学与单次注射药动学影响（124页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、At h e s i ss u b m i t t e dt oZ h e n g z h o uU n i v e r s i t y f o rt h ed e g r e eo fM a s t e r A s s o c i a t i o no fU G T1 A 9G e n eP o l y m o r p h i s m sw i t hP r o p o f o l P h a r m a c o d y n a m i c so fT a r g e t - C o n t r o l l e dI n f u s i o na n d P h a r m a c o k
2、i n e t i c so fS i n g l eI n je c t i o n B y D a n d a nT i a n S u p e r v i s o r ：P r o f W e iZ h a n g A n e s t h e s i o l o g y T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a lo fZ h e n g z h o uU n i v e r s i t y O c t o b e r 2 0 1 2 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究所取得的成果。除文中已
3、经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者：、删日期：为蛑f 月7 E t 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文
4、或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者：岬傅冯 日期：年，月 日 中文摘要 U G T l A 9 多态性对丙泊酚靶控输注药效学及单次注 研究背景及目的 射药动学的影响 博士研究生：田丹丹 导师：张卫教授 郑州大学第一附属医院麻醉科 河南郑州4 5 0 0 5 2 摘要 丙泊酚( p r o p o f 0 1 ) 是一临床应用广泛的速效强效静脉麻醉镇静药物，其具有 诸多优点：诱导迅速平稳、体内代谢速度快、停药后苏醒快、安全范围较大、 不良反应少等，已经成为全球用量最大的成人临床麻醉和I C U 镇静的静脉麻醉 药。
5、但文献报道其镇静效应及药代动力学存在较大的个体差异，代谢酶等遗传 因素的改变可以影响药物的药代动力学及药效动力学，而镇静药物临床镇静效 应的个体差异可能就是受其代谢酶基因多态性的影响。本研究的目的是分析尿 苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶( U D P g l u c u r o n o s y lt a n s f e r a s e ，U G T s ) 基因1 A 9 多态 性对良性乳腺肿块切除术女性患者停止靶控输注丙泊酚后，患者意识恢复期丙 泊酚镇静效应个体差异的影响，以及对单次静脉注射丙泊酚后药代动力学的影 响，为临床麻醉提供合理的用药方案，为实现以基因为导向的个体化用药提供 实验依据。 方
6、法 中文摘要 1 研究对象与分组 选择1 5 0 例于郑州大学第一附属医院择期行良性乳腺肿块切除手术女性患 者，A S A 分级：I 或I I 级，年龄在2 0 5 0 岁之间，体重指数范m 0 + 2 0 ) 。术前 常规检查心、肝、肺、肾功能均无异常，排除标准：有吸烟史、酗酒史、精神 病及癫痫病史、糖尿病、甲亢、内分泌功能紊乱、严重心血管系统疾病、肾脏 病、肝脏病史、近期使用过肝药酶诱导剂或抑制剂、长期服用镇静催眠药物的 患者。根据U G T l A 9 基因型检测结果将患者分为野生型纯合子、突变型杂合子 和突变型纯合子三组。此研究设计方案通过了郑州大学第一附属医院伦理委员 会的批准，患者
7、了解本试验过程并均签署知情同意书后纳入该试验。 2 麻醉方法 2 1 药效学部分 本试验中纳入的所有患者均采用统一的静脉麻醉方法，丙泊酚应用靶控输 注( T C I ) 给药模式，麻醉诱导：丙泊酚T C I 血浆靶控浓度为3 p g m l ，待患者意 识消失后静脉注射瑞芬太尼和顺式阿曲库铵，置入喉罩并机械通气；麻醉维持： 术中所有患者均以丙泊酚血浆靶控浓度3 t g m l ，持续静脉输注瑞芬太尼和间断静 脉注射顺式阿曲库铵；在手术结束前3 0 m i n 和5 m i n 分别停用顺式阿曲库铵和瑞芬 太尼，手术结束即刻停止丙泊酚的靶控输注，同时静脉注射阿托品和新斯的明 进行肌松药的拮抗，并
8、对患者进行丙泊酚镇静效应的评估，待患者神志清醒并 且自主呼吸恢复良好后拔除喉罩。 2 2 药动学部分 所有患者采用统一的全凭静脉麻醉方法，麻醉诱导：3 0 例患者于2 0 s 内恒 速静脉推注丙泊酚2m g k g1 、瑞芬太尼1 5 9 9 k 百1 、顺阿曲库铵0 15 m g k 9 1 待患 者意识消失并且肌肉松弛良好后，置入喉罩进行机械通气管理，维持患者的呼 气末二氧化碳分压在3 5 “ 4 5 m m H g 范围内波动； 麻醉维持：持续吸入1 2 七氟烷，持续输注瑞芬太尼0 2 0 。3 9 9 k 9 1 ，依麻醉深浅随时调整维持麻醉药物 剂量以确保所有患者术中生命体征平稳。术
9、毕及时停药和进行肌松药的拮抗。 检测患者U G T l A 9 基因型，分别分为U G T l A 91 3 9 9C C ( 野生型纯合子) 1 3 9 9C T I I 中文摘要 ( 突变型杂合子) 1 3 9 9T T ( 突变型纯合子) ；1 8 1 8T 厂r ( 野生型纯合子) 1 8 1 8c r ( 突变型杂合子) 1 8 1 8C C ( 突变型纯合子) ；1 8 8 7 聊( 野生型纯合子) 1 8 8 7 T G ( 突变型杂合子) 1 8 8 7G G ( 突变型纯合子) 。 丙泊酚镇静效应的评价 评估并记录停止靶控输注丙泊酚至患者警觉镇静评分( O A M S ) 达
10、到4 分的 时间、效应室浓度和B I S 值，患者意识恢复时( B I S 8 0 ) 的时间和效应室浓度， 以此作为评价停止丙泊酚靶控输注后意识恢复期患者镇静效应的指标。 4 基因型检测 术前采集患者静脉血样l m l ，于一周内应用D N A 提取试剂盒提取患者的基因 组D N A ，而后采用聚合酶链反应( p o l y m e r a s ec h a i nr e a c t i o n ，P C R ) 及直接测序 技术，对U G T l A 9D 9 9 C T 、1 8 1 8 T C 、1 8 8 7 T G 多态性位点进行检测分析。 5 血标本采集 药效学部分，停止丙泊酚靶
11、控输注后，于患者B I S 升至8 0 时经对侧肘静脉抽 取血样3 m l ，药动学部分，于丙泊酚单次静脉注射后采集患者血样，采血时间分 别为：1 、3 、5 、1 0 、1 5 、3 0 、4 5 、6 0 、9 0 、1 2 0 、2 4 0 和3 6 0 m i n 经给药对侧肘静 脉抽取血样3 m l ，E D T A 抗凝后3 0 0 0 r m i n 离, l 二, 10 m i n ，抽取上层血浆2 m l 保存在E P 管内，冻存于8 0 冰箱待测，采用高效液相色谱荧光法检测血浆中的丙泊酚浓 度。本实验应用由中国药理学会专业委员会编制的D A S 药动学软件处理丙泊酚 血药浓
12、度时间数据，选择最佳房室模型，绘制曲线并求得药动学参数。 统计学分析 采用S P S S l 7 0 软件分析本研究的实验数据，以均数4 - 标准差( x s ) 表示 计量资料，以f 检验检测等位基因和基因型分布是否符合H a r d y - W e i n b e r g 平衡； # 检验或F i s h e r S 精确概率法检测不同种族间基因多态性的分布差异；采用单因 素方差分析( A N O V A ) 多组问数据，采用L S D 法用于各组间比较。为排除混杂 因素的影响，代谢酶不同基因型组问丙泊酚镇静效应的比较采用协方差分析。 I I I 中文摘要 采用# 检验或F i s h e
13、 r S 精确概率法比较各组间不良反应发生率。采用直线相关分 析来分析计量资料变量之间的关系。采用直线相关与回归进行处理丙泊酚标准 曲线回归方程，检验水准a = O 0 5 。 结果 1 一般情况 纳入本实验的各组患者的年龄、B M I 、麻醉时间、手术时间、相关麻醉药 品的使用量、术中失血量、输液量、肝肾功能等实验室检查结果等指标组间比 较差异均无统计学意义( f ， O 0 5 ) 。 2 乳腺良性肿块患者中U G T l A 9 等位基因频率 在中国汉族乳腺手术患者U G T l A 91 3 9 9 C T 、1 8 1 8 T C 、1 8 8 7 T G 等位基 因频率分别为5 2
14、 3 、4 1 和9 3 ，其等位基因和基因型分布符合 H a r d y - W e i n b e r g 平衡( P O 0 5 ) 。其中，U G T l A 91 3 9 9 C T 等位基因频率与文献报 道的中国汉族( 5 5 0 ) 无差异p 0 0 5 ) ，但比日本人群( 6 4 4 ) 低，比高加索 人( 3 8 ) 高，差别均有统计学意义畎O 0 5 ) 。U G T l A 9 1 8 1 8 T C 、1 8 8 7 T G 等位基因频率与文献报道的中国汉族( 4 7 6 和9 5 ) 无差异( f ， O 0 5 ) 。 3 乳腺良性肿块患者丙泊酚T C I 药效指
15、标存在较大差异 本研究结果显示，患者意识恢复期丙泊酚的镇静效应存在较大的个体差异， 停止靶控输注丙泊酚至患者O A S 达到4 分的时间5 、( 3 ，7 ) m i n 相差1 8 倍， 效应室浓度1 2 2 9 9 , g m l 。( 2 2 A ：0 4 9 9 m l d ) 相差2 5 倍，B I S 值5 1 - 8 0 ( 6 9 - a ：7 ) 相差1 9 倍；患者B I S 8 0 的时间8 ( 6 ，1 1 ) m i n 相差1 5 倍，效应室浓度0 9 2 8 “g m l 。1 ( 1 9 - 2 ：0 4 9 9 m l _ ) 相差3 3 倍。患者意识恢复期丙
16、泊酚的各项镇静效应指标的最 大值和最小值之间呈现较大的个体差异。 4 U G T l A 9 多态性对乳腺良性肿块患者丙泊酚镇静效应的影响 所有患者根据U G T l A 91 3 9 9 C T 、一1 8 1 8 T C 、1 8 8 7 T G 基因型检测结果分 I V 中文摘要 为野生纯合子组、突变杂合子组和突变纯合子组。一般情况比较各组件差异无 统计学意义( P O 0 5 ) ；各组间患者肝肾功能等实验室检查结果比较差异均无统 计学意义( 胗0 0 5 ) ；停止靶控输注丙泊酚后患者意识恢复期各丙泊酚镇静效应 指标在U G T l A 91 3 9 9 C T 、1 8 1 8 T C 、1 8 8 7 T G 各基因型组间比较差异无统计 学意义( 尸 0 0 5 ) ；将患者的年龄、B M I 和手术时间作为协变量对实验结果进行 协方差分析后的结果表
