《含哌嗪环的苯并噻吩类serms的合成及其对雌激素受体α的高选择性》由会员分享，可在线阅读，更多相关《含哌嗪环的苯并噻吩类serms的合成及其对雌激素受体α的高选择性（2页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、含哌嗪环的苯并噻吩类 S E R M s的合成及其对雌激素受体的高选择性 杨春皓 1 吴希罕 1 李佳 2 谢毓元 1 1 中科院上海药物研究所药化研究室上海 2 0 1 2 0 3 2 国家新药筛选中心 上海 2 0 1 2 0 3 摘要 合成了一系列含哌嗪环的苯并噻吩类 S E R M s , 并测定了它们与雌激素受体的亲和力 结果表明多数化合 物与雌激素受体和有很高的亲和力化合物1 7 表现出对雌激素受体的高选择性 骨质疏松症雌激素依赖型癌症乳腺癌子宫癌和卵巢癌心血管疾病等是妇女绝经后综 合症的主要表现常采用雌激素替代疗法( E R T ) 来治疗妇女绝经后骨质疏松症虽然疗效尚可但 有明
2、显的副作用 选择性雌激素受体调节剂( S E R M s S e l e c t i v e E s t r o g e n R e c e p t o r M o d u l a t o r s ) 是一类比较安 全有效的治疗骨质疏松和乳腺癌的药物: 临床上他莫西芬( T a m o x i f e n ) 和托瑞米芬( T o r e m i f e n e ) 用 于治疗乳腺癌 雷洛西芬( R a l o x i f e n e ) 用于治疗骨质疏松但它们有增加潮热 子宫刺激和深度静 脉栓塞的倾向 我们以 R a l o x i f e n e 为先导化合物根据生物电子等排原理设计和合成
3、了侧链构象相对固定 的含哌嗪环的一系列苯并噻吩衍生物 AlCl3 (Z=F, Br) S H3CO OCH3 O Z HNNH S H3CO OCH3 O N NH COClZ S H3CO OCH3 S H3CO OCH3 O N N R S HO OH O N N R 并对这些化合物进行了体外核受体竞争性结合实验结果如下 No. Compound IC50(,nM) Ki() IC50(,nM) Ki() selectivity Raloxifene 0.73 0.63 18.90 17.94 25.9 1 -CH2C6H5 0.97 0.83 5.53 5.25 5.7 2 -COC6H
4、5 0.86 0.74 25.29 24.01 29.4 3 O O 2.65 2.29 20.09 19.07 7.6 4 p-CH3C6H5CO- 2.74 2.37 4.94 4.69 1.8 5 m- Cl-C6H5CO 0.46 0.39 3.70 3.52 8.0 6 p-Cl-C6H5CO 0.78 0.67 4.02 3.82 5.2 7 m- OH-C6H5CO 1.39 1.20 19.77 18.76 14.2 8 o-OH-C6H5CO 3.05 2.63 7.92 7.52 2.6 9 o- CH3C6H5CO 3.94 3.40 17.67 16.78 4.5 10
5、 m- CH3C6H5CO 0.27 0.23 12.47 11.84 46.2 11 o-Cl-C6H5CO 1.72 1.49 3.21 3.04 1.9 12 N O 14.46 12.46 93.57 88.83 6.5 13 p-NO2-C6H5CO 2.15 1.85 1.27 1.21 0.6 14 p-Cl-C6H5CH2 0.22 0.19 9.07 8.61 41.2 15 o-NO2-C6H5CO 3.58 3.09 12.90 12.25 3.6 16 p-NO2-C6H5CH2 0.43 0.38 14.22 13.50 33.1 17 (CH3)2CH- 0.28
6、0.25 33.92 32.20 121.1 18 1.08 0.96 18.15 17.23 16.8 19 N N CH3 H3C 2.12 1.88 66.52 63.15 31.4 20 -CH2CH2CH3 1.43 1.27 29.37 27.89 20.5 表中的数据表明在苯并噻吩的侧链中引入哌嗪环是比较成功的大多数化合物与雌激素受体 有很高的亲和力对受体的 I C5 0达到了 1 0 - 1 0 M - 1 0 - 9 M , 对受体的 I C5 0达到了 1 0 - 9 M - 1 0 - 8 M 有的化合物与受体的结合力比 R a l o x i f e n e 还要高,
7、比较出色的化合物有 5 1 0 1 4 1 6 1 7 其 中化合物 1 0 和 1 4 对 E R 有中等程度的选择性而 1 7 是雌激素受体的高选择性配体 对的 选择性是的 1 2 1 倍进一步的体内活性研究和构效关系研究正在进行之中 参考文献 1 Jones, C.D.; Jevnikar, M.G.; Pike, A.J.; Peters, M.K.; Black, L.J.; Thompson, A.R.; Falcone, J. F.; Clemens, J.A. J. Med. Chem. 1984, 27,1057-1066. 2 Schmid, C.R.; Sluka, J.P.; Duke, K.M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 675-678. 注本论文工作受到上海市自然科学基金项目 0 2 Z B 1 4 1 1 5 和上海市青年科技启明星项目 0 3 Q D 1 4 0 6 4 资助 联系人 杨春皓祖冲之路 5 5 5 号 3 5 1 1 室上海 2 0 1 2 0 3 E - m a i l : c h u n h a o _ y a n g 7 0 h o t m a i l . c o m
