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1、第三军医大学 硕士学位论文 兔VX2肝移植癌模型的建立及诺帝在TACE治疗该模型中的初步应 用 姓名：张琳 申请学位级别：硕士 专业：影像医学 指导教师：丁仕义 20021101 兔V X 2 肝移植癌模型的建立及诺帝在T A C E 治疗该模型中的初步应用 摘要 目的：本实验分两部分：1 通过在螺旋C T 透视引导下经皮穿刺法建立 兔V X 2 肝移植癌模型，并与常用的开腹种植法比较，以此探讨该方法的应 用价值：2 以兔V X 2 肝移植癌模型模拟临床肝癌，应用T A C E 治疗后+ 诺 帝法进行治疗，观察治疗效果，初步探讨诺帝在T A C E 治疗兔V X 2 肝移植 癌中的应用价值。
2、材料和方法：第一部分：新西兰大白兔3 0 只，体重1 8 2 5 k g ，平均 2 2 k g ，雄性。由第三军医大学实验动物中心提供。动物随机分为两组： A 组1 5 只，为开腹直视下肿瘤组织块直接种植法；B 组1 5 只，为螺旋 C T 透视引导下经皮穿刺种植法。统计肿瘤接种成功率。观察记录术后并 发症。分别于模型制作前及肿瘤种植后第7 、1 4 、2 1 d 抽血查肝功能，包括 谷丙转氨酶( A L T ) 、谷草转氨酶( A S T ) 及总胆红素( T B ) 。术后1 4 、2 1 、2 8 、 3 5 d 行螺旋C T 检查，观察肿瘤的大体表现及转移情况。观察动物自然生 存情况
3、，死亡后尸检，肿瘤组织经1 0 福尔马林固定后病理检查。 第二部分：模型制作同第一部分。模型制成后随机分为：A 组对照组 8 只；B 组碘油乳剂组( 碘油+ 5 一F U ) 8 只，O 2 m l k g 体重；C 组碘油乳 剂治疗后+ 诺帝组8 只，诺帝7 m g k g 体重，T A C E 术后第3 d 开始经耳缘 静脉给药，每隔两天给1 次，共给4 次。各组动物接种肿瘤3 周后分别按 上述方法治疗。实验动物分别于治疗后1 、7 、1 4 d 抽血检查血清谷丙转氨 酶( A L T ) 。统计术后并发症发生率。治疗前及治疗后2 周处死前采用螺旋 C T 观察治疗后肿瘤的影像学表现。尸检
4、选择肿瘤所在最大层面计算移植 瘤体积( m m 3 ) = 1 2 a b 2 其中，a 为肿瘤的最大径，b 为肿瘤的最小径；计 算肿瘤坏死率= 坏死区面积( c m 2 ) 朋中瘤面积( c m 2 ) X1 0 0 ；观察肿瘤生长、 腹腔及肺转移情况。肝脏、肾脏、肺经1 0 福尔马林固定后行大体及病理 切片观察。 结果：第一部分：( 1 ) 接种成功率及并发症接种后第1 4 d 螺旋C T 肝脏 扫描结果，A 组1 5 例全部发现肿瘤( 1 0 0 ) ；B 组1 4 例发现肿瘤( 9 3 3 ) ， 另1 例延至术后第2 8 d 扫描，未发现肿瘤生长，证实种植失败。A 组有2 例动物出现
5、术后切口感染，经抗生素治疗后恢复。B 组术后螺旋C T 复查 可见有少量气腹，未发现其它并发症。 ( 2 ) 肝功能的变化 与接种前相比较，动物血清A L T 、A S T 在接种后第7 d 无明显变化， 接种后第1 4 d 血清A L T 及A S T 已有明显升高，第2 1 d 则升高更加显著。 而T B 在接种前与接种后第7 、1 4 、及2 1 d 相比均无显著变化。A 组和B 组比较肝功能变化无明显差异( P 0 0 5 ) 。 ( 3 ) 肿瘤的生长情况、肝、肺转移情况及螺旋C T 表现 肿瘤种植灶在1 周左右时较小，C T 显示不确切，增强不明显，未进 行肿瘤大小统计。2 3 周
6、时瘤灶直径O 5 2 0 c m 。平扫呈低密度或等密度， 边界清楚，密度较均匀；肝动脉期扫描明显强化，其中环形强化1 3 例，较 均匀强化1 6 例；门脉期及实质期瘤灶呈低密度。4 5 周瘤灶直径在3 5 c m 之间，螺旋C T 平扫可见密度不均匀，2 9 例均出现坏死，增强扫描可见肝 动脉期呈不规则环形强化。统计分析显示各时间段两组肿瘤直径无显著性 差异( P O 0 5 ) 。肝、肺转移多发生在肿瘤种植后4 - 5 周。肝内转移表现为多 个大小不一的结节状低密度灶，平扫及增强特点与主病灶相似。肺转移表 现为双肺弥漫粟粒样结节灶，常合并有肺实变表现。两组肝、肺转移发生 率比较无显著性差异
7、( P O 0 5 ) 。 ( 4 ) 荷瘤动物的( 自然生存时间、尸检结果及肿瘤的病理学表现) 观察 动物接种后荷瘤兔自然存活时间为接种后6 8 周。尸检结果：肿瘤生 长巨大，直径多在4 5 c m 以上。肝门部，腹腔多发淋巴结转移。种植瘤 灶部分坏死液化。4 倒双肾多发转移，1 1 例单肾转移，转移位于皮质，结 节状，大小不一。双侧膈肌多发转移1 5 例，单侧膈肌转移2 l 例。血性胸 水2 9 例，双肺弥漫粟粒样转移灶2 9 例，肺淤血1 7 例；心包少量积液1 3 例。A 、B 两组在尸检方面的不同点是B 组有1 2 例出现肝区相邻腹壁转移， 而A 组仅有5 例，两者存在明显差异。肿瘤
8、病理结果：大体观，边界清楚， 色灰白，质地较硬，无明显的包膜，切面呈鱼肉状；镜下观察，肿瘤细胞 呈圆形、梭形或不规则形，细胞体积较大，胞浆较少，核大深染，可见核 分裂相，细胞排列紊乱，可见癌巢，细胞间质较少，呈浸润性生长。 第二部分：( 1 ) 并发症 A 组动物未出现并发症。B 组有1 例经股动脉插管法T A C E 术后3 0 m i n 死亡。c 组有2 例出现术后切口感染，使用抗生素后恢复，未造成死亡。 ( 2 ) 血清转氨酶( A L T ) 的变化 B 、C 组动物治疗后A L T 均为第1 d 时最高，第7 d 已有明显下降。第1 、 7 d 测定结果与A 组比较有显著性差异(
9、P 0 0 5 ) ：B 、C 两组在各个时间点测定结果无明显差异 ( P 0 0 5 ) ； ( 3 ) 兔Vx2 肝移植癌生长、转移情况 肿瘤治疗后2 周体积( c I n 3 ) 及肿瘤坏死率( ) 分别为A 组： 2 4 5 8 5 ， 3 5 2 8 1 ；B 组：1 8 1 5 3 ，5 0 5 1 5 3 ：C 缎1 3 3 3 7 ，6 7 3 1 9 5 。 统计结果表明，各组肿瘤大小，坏死率有显著性差异( P O 0 5 ) ： C 组与前两组对比存在显著性差异( P 值 0 0 5 ) 3T h ed i a m e t e ro ft h et u m o rw a s
10、a b o u t0 5 2 0 c ma f t e ri n o c u l a t e di nt h e l i v e r2 1d a y s ，a n d3 5 c ma b o u t2 3 w e e k sl a t e r ，b u ti tw a sd i f f i c u l tt o b em a n i f e s t e di nS C T i m a g e s a tt h e7 “d a y T h et u m o rd e m o n s t r a t e di t s e l f m o s tc l e a ra n d t y p i c a
11、l ：O 5 2 0 c m i n d i a m e t e r h y p o d e n s i t y o r i s o d e n s i t yo np l a i nC Ts c a n s ，m a r k e de n h a n c e do ne a r l ya r t e r i a lp h a s e i m a g e s ，h y p o d e n s i t yo np o r t a lp h a s ei m a g e s ，w e l ld i s c e r n i b l ef r o mt h e s u r r o u d i n gl
12、 i v e rt i s s u e ，o nC T S C a n S2 - 3w e e k sa f t e ri m p l a n t a t i o n W h e ni t c o m et o3 0 5 0 c mi nd i a m e t e rO n4 5 w e e k sa f t e r i m p l a n t a t i o n m e t a s t a s i sw o u l do c c u r r e di nm a n yo r g a n s ，s u c ha sl i v e r ，l u n g s ，k i d n e y s ，e t
13、 V a 1 T h et w og r o u ph a dn Os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei nt h ev o l u mo ft h et u m o r a n d m e t a s t a s i s r P O 0 5 ) 4N a t u r a ls u r v i v a lt i m eo ft h ea n i m a lm o d e lw a sa b o u t6 8 w e e k sa f t e r i m p l a n t a t i o n N e c r o p s yr e s u l t ：
14、T h et u m o rt r e m e n d o u sw i t hn e c r o s i sh a d b e e nt r a n s f e r e dt os o m eo r g a n s ，s u c ha sl i v e r ，l u n g s ，k i d n e y s ，l y m p h n o d e s ，a b d o m i n a lc a v i t y ，t h o r a c i cc a v i t y ，e t a 1 T h e r ew a ss i g n i f i a n t d i f f e r e n c ei n
15、a b d o m i n a lw a l lm e t a s t a s i sb e t w e e ng r o u pAa n dBo n l y P a t h o l o g i c a lr e s u l t ：T h et u m o rw a sg r e y ，h a r da n dh a dd i s t i n g u i s h a b l e b o r d e ra n dn ot r a n s p a r e n te n v e l o p ev i e w e dw i t he y e s R o u n d ，i r r e g u l a r
16、 s h a p e ，k a r y o k i n e s i s i n g a n d g r o w i n ga g g r e s s i v e c e l l sw e r es e e na l lt h e v i s u a lf i e l d sW i t h m i c r o s c o p e T h es e c o n ds e c t i o n ： 1 C o m p l i c a t i o n sw e r en o td e t e c t e di ng r o u pA ，b u tt h e r e w a so n ea n i m a l d e a d3 0m i n u t sa f t e rT A C Et r a n s f e m o r a la r t e r ya n dt w oi n f e c t i o no f i n c i s
