抗菌药物临床应用进展.

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1、抗菌药物的临床应用进展,解放军总医院呼吸科 刘 又 宁,90年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例,2. 医院内抗菌药物使用频度及经费,调查范围 患者使用频率(%) 占药品总经费 比例(%) WHO 30 15-30 国内 40-80 25-45 我院 50-70 30-40,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1,青 霉 素 类,天然青霉素(如青霉素G) 耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素) 广谱青霉素(如氨苄青霉素),头 孢 菌 素 类,第一代(

2、如头孢唑林) 第二代(如头孢呋新) 第三代(如头孢哌酮) 第四代(如头孢匹罗),非典型-内酰胺类,-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦) 单环类(氨曲南) 头霉素类(如头孢美唑) 碳青霉烯类(如亚胺培南) 头孢烯类(如氟氧头孢),-内酰胺环结构图(1),青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,-内酰胺环结构图(2),头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,-内酰胺酶的分类,-内酰胺抗生素对抗-内酰胺 酶的水解作用的途径,提高-内酰胺抗生素对-内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。 比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素对-内酰胺酶高度稳定，一般不被-内 酰胺酶水解，只有非常少见的金属

3、酶（见附表）才能水解掉碳青霉烯类抗 生素； 将一种-内酰胺抗生素与其他药物或-内酰胺酶抑制剂组成合剂，用另一 种药物（大多为- 内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制-内酰胺酶， 保护原来的药物不被破坏，仍然发挥抗菌作用。其中， -内酰胺抗生素 与酶抑制剂组成的复合制剂在临床上应用更为普遍。,三种酶抑制剂对不同类型-内酰胺酶抑制能力比较（2）,注：1. IC50为50%酶活性被抑制时的-内酰胺酶抑制剂浓度 2. 数据摘自:Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233,目前临床应用的各种 -内酰胺抗生素/酶抑制剂一览,阿

4、莫西林/克拉维酸 替卡西林/克拉维酸 氨卞西林/舒巴坦 美洛西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 派拉西林/他唑巴坦,-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则,应当强调指出的是，不是任意一种-内酰胺抗生素随便与一种酶抑 制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则: -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用; -2. 两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途 径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了 二药伍用制成合剂的价值。,超广谱-内酰胺酶,随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的 细菌越来越常见 大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。

5、我国不同地区、不同医院 细菌产生ESBLs的能力有所不同，以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆 菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高 一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。 我国广州、深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严惩第三代头孢菌素耐药 情况也很显著。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦 超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1),各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2),根据我们的实验结果，一些晚近在我国临床开始应用的复合制剂如派拉西林/他 唑巴坦、头孢哌酮

6、/舒巴坦等对产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活 性（MIC）还比较满意，而应用时间较久的药物存在着不同程度的耐药情况 产ESBLs细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原因之一可能与ESBLs产量大而酶抑制 剂剂量相对不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有效的。我们的MIC实 验结果也表明，其中相当大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制剂或复合制剂的 用量仍然可能有效。,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/ -内酰胺酶抑制剂 头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等） 碳青霉烯类抗生素 头孢菌素（包括第四代）不推荐使用 非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类）， 但也可能通

7、过其他机制产生耐药,AmpC -内酰胺酶,AmpC -内酰胺酶的分类,根据其编码基因的存在位置可分为： 1. 质粒型AmpC - 内酰胺酶 2. 染色体型AmpC - 内酰胺酶 根据其表达水平是否能被- 内酰胺抗生素等诱导可分为： 1. 诱导性AmpC - 内酰胺酶 2. 非诱导性AmpC - 内酰胺酶,染色体型AmpC - 内酰胺酶,诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠 杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏 菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动杆菌 及铜绿假单包菌等菌中 非诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯 杆菌及志贺氏菌等菌中,质粒型

8、AmpC -内酰胺酶,除DHA-1/2外，其他质粒型AmpC - 内酰胺酶的表达水平不受- 内酰胺抗生素等因素的影响,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体外抗菌活性,高产AmpC酶的细菌对大多数-内酰胺类 抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环 类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表 现为耐药。 第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以 及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细 菌具有较好的抗菌活性。,Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis ，1986，154(5):792-800,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性,16种抗生素对阴沟肠杆菌（n=1

9、06）的 体外抗菌活性（1）,16种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106）的 体外抗菌活性（2）,16种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（1）,16种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（2）,16种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（1）,16种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（2）,-内酰胺抗生素对诱导性 AmpC酶的诱导能力,AmpC -内酰胺酶在肠杆菌属 细菌中的流行情况（1）,Lindh等（Sweden，1990）：133株阴沟肠杆菌中，17 株（1

10、3%）为持续高产 AmpC 酶菌株， 99 株（74%） 为诱导性产AmpC 酶菌株；42 株产气肠杆菌中，3株 （7%）为持续高产 AmpC 酶菌株，35株(83%)为诱 导性产AmpC酶菌株；65株聚团肠杆菌中未检出产 AmpC酶的菌株。,解放军总医院阴沟肠杆菌中产AmpC 酶 或ESBLs菌株的分离情况（n=106）,解放军总医院产AmpC 酶或ESBLs阴沟肠杆菌 分离情况圆饼图（n=106）,对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的42株 阴沟肠杆菌的产酶情况,对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的42株 阴沟肠杆菌的产酶情况圆饼图,Emergence of Resistance During Ant

11、ibiotic Therapy for Enterobacter Bacteremia,Chow et al,Ann Intern Med 1991,115:585-590,肠杆菌菌血症死亡率,初次血培养分离出的多重耐药肠杆菌所引起感染的死亡率显著高于非多重耐药肠杆菌组的死亡率。,Jaseph W,Chow MD et al,Ann Int Med 1991,115 (8):585-590,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,第四代头孢菌素 碳青霉烯类抗生素 对其敏感的非-内酰胺类抗生(如氨基甙类、喹 诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药,喹诺酮类药物,喹诺酮类药物的长处,如口服吸收好，临床应

12、用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星，其中绝大多数国内已能生产。,应用喹诺酮药物应注意的问题,喹诺酮类药物虽有口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应，抗菌谱广，组织细胞穿透力强等许多优点，但也有以下不足。 （1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严惩时可出现癫痫样发作。 （2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。 （3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC并

13、不十分理想。,应用喹诺酮药物应注意的问题,（4）一些早期开发的药物有较严惩的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。 （5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%，1993年迅速上升到34%， 而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%大肠杆菌对其耐药。,theophylline concentration(ug/ml)

14、,Theophylline + enoxacin,theophylline,(time:hour),Fig 1. Comparison of serum theophylline concentration,-time curve of proenoxacin and postenoxacin.,喹诺酮的传统分类,喹诺酮的新分类方法,90年代以后开发的喹诺酮类药物,新喹诺酮类药物的特点,在抗菌活性方面主要表现在对革兰氏阳性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、结核杆菌、非结核分枝杆菌的活性增强。比如环丙沙星等80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌氧菌活性较低，不能作为社会

15、获得性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物，而表中列举的药物大多可首选作为社会获得性肺炎的经验治疗，其中一部分也用作厌氧菌感染的治疗。 一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。,喹诺酮类抗菌药物的耐药问题,解放军总医院大肠杆菌耐环丙沙星的增长,（%）,李家泰报告（2000 年昆明全国细菌耐药与抗感染化疗大会）1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕杀星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种喹诺酮药物，基本尚未在我国开始使用，但其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。,耐环丙沙星大肠杆菌,为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。,用于人类的药物仍用在畜牧及农业上，1988年美国科学院医学研究所估计超过40%的抗生素用于畜牧业，使得人因食用未加工的肉类而纳入耐药菌。同时由于在叶子上喷洒抗生素使耐药菌在水果加工和运输过程中形成菌落。含抗生素肥皂、洗涤剂的使用能抑制敏感菌株而促使耐药菌生长。商品在国际上的流通使耐药菌及耐药因子得以重新分布。,门诊及住院病人大肠杆菌对