《药理课件强心苷类概要》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理课件强心苷类概要（49页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第九章第九章 强心苷类强心苷类 p定义 ：强心苷（cardiac glycosides）是存在于植 物中 具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和 糖缩合而产生的一类苷。 概述 目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心 力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高（ 戈）辛、毛地黄毒苷等。 但有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停 止跳动。 其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作 用。 强心苷存在于许多有毒的植物中。到现在已从十几 个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃 科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等 等。 较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花毛地黄、毛花毛 地黄、
2、海葱、铃蓝、杠柳、福寿草、羊角拗等。 动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾 毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类 . p分布 生物合成：以甾醇为母体，经多次转化后逐渐生成 ，涉及到20种酶的作用，包括还原酶、氧化还原酶、 苷化酶等； 任务一任务一 化学结构和分类化学结构和分类 1. 1.基本结构基本结构 n n 强心苷是由强心苷元（强心苷是由强心苷元（cardiac cardiac aglyconeaglycone） 与糖二部分构成。与糖二部分构成。 （一）苷元部分（一）苷元部分 天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺 式，A/B环大多数为顺式-毛地黄毒苷元 (dig
3、itoxigenin)，少数为反式-乌沙苷元 (uzarigenin)。 C 17多为侧链 。 甾体母核（甾核）：四环、二角、一侧链 苷元母核上的C3,C14位 上都有羟基： C14-OH为-型, C3-OH多为-型, 少数为-型(表，epi-) C11,C12和C19位可能连羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17 可能有双键。 C 17位侧链为不饱和内酯环。 取代基 2.2.结构类型结构类型 根据根据C C17 17位侧链的不饱和内酯环不同分为： 位侧链的不饱和内酯环不同分为： n n 甲型：甲型：C C17 17位侧链为五元环的 位侧链为五元环的 - - 内酯 内酯 n n 乙
4、型：乙型：C C17 17位侧链为六元环的 位侧链为六元环的 - - - - 内酯 内酯 这两类大都是这两类大都是-构型，个别为构型，个别为-构型，构型，-型无型无 强心作用。强心作用。 甲型强心苷元甲型强心苷元 n nC C 1717位上连五元不饱和内酯环，即 位上连五元不饱和内酯环，即 - -内酯内酯-强强 心甾烯型。以心甾烯型。以强心甾强心甾（cardenolidecardenolide）为母核命名。为母核命名。 命名 乙型强心苷元乙型强心苷元 C17位上连六元不饱和内酯环，即，-双 烯-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以 海葱甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolid
5、e) 为母核命名。 （二）糖部分 构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH 分为2-羟基糖（-OH ）糖和2 -去氧糖（-去氧糖 ）两类。 1. 2-羟基糖 （1）六碳醛糖、五碳醛糖：如D-葡萄糖等 （2）6-去氧糖如：L-呋糖、D-鸡纳糖等。 （3）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-毛地黄糖等。 D-鸡纳糖D-毛地黄糖 L-黄花夹竹桃糖 2. 2-去氧糖（ - -去氧糖去氧糖） （1）2,6-二去氧糖如： D-毛地黄毒糖等。 （2）2,6-二去氧糖甲醚: 如D-加拿大麻糖等、 L-夹竹桃糖。 D-digitoxoseD-cymarose OCH3 L-oleandrose （四）糖和
6、苷元的连接方式（四）糖和苷元的连接方式 n n 强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形 式再与苷元的式再与苷元的C C 3 3 -OH-OH结合成苷结合成苷，少数为双，少数为双 糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种 ： 型型: :苷元苷元-(2,6-(2,6-去氧糖去氧糖) )X X（ （1313个）个）-(D- -(D-葡萄糖葡萄糖) ) Y Y （1212个）个） 型型: :苷元苷元-(6-(6-去氧糖去氧糖) ) X X -(D-(D-葡萄糖葡萄糖) ) Y Y 型：苷元型：苷元- -（D-D-葡萄糖）葡萄糖） Y Y
7、 一般初生苷其末端多为葡萄糖。一般初生苷其末端多为葡萄糖。 总之，若强心苷中同时含有去氧糖与-羟基糖 ，则强心苷元优先与去氧糖直接相连，尔后再接 -羟基糖。 四、强心苷的生理活性四、强心苷的生理活性 强心苷为心脏兴奋剂，主要作用是延长强心苷为心脏兴奋剂，主要作用是延长 传导时间，兴奋心肌。其强心作用主要传导时间，兴奋心肌。其强心作用主要 取决于苷元部分，但糖部分可增加强心取决于苷元部分，但糖部分可增加强心 苷对心肌的亲和力，故对强心苷的生理苷对心肌的亲和力，故对强心苷的生理 活性也有影响。活性也有影响。 （一）苷元结构与强心作用的关系（一）苷元结构与强心作用的关系 1. 1.强心苷元甾体母核必
8、须具有一定的构象强心苷元甾体母核必须具有一定的构象 和和C C17 17位连接的不饱和内酯环及其 位连接的不饱和内酯环及其 - -构型是构型是 不可缺少的，若异构化为不可缺少的，若异构化为 - -型或开环或不型或开环或不 饱和内酯环被氢化或双键位移，强心作用饱和内酯环被氢化或双键位移，强心作用 将变得很弱，甚至消失。将变得很弱，甚至消失。 2. C/D2. C/D环必须是顺式稠合才有强心作用。环必须是顺式稠合才有强心作用。 3. C3. C14 14位上 位上-OH-OH只有是只有是 - -构型的才有效构型的才有效,C ,C14 14 - - - -OH OH 如与邻近的碳原子上的如与邻近的碳
9、原子上的H H脱水形成脱水形成 双键或与双键或与C C 8 8 脱氢成氧桥，均使强心作用减脱氢成氧桥，均使强心作用减 低或消失。低或消失。C C14 14- - OH OH可能是保持氧的功能可能是保持氧的功能 和和C/DC/D环为顺式构象的重要因素。环为顺式构象的重要因素。 4. A/B环顺式的甲型强心苷元，C3-OH必须 是-构型，-型无活性。 5. C10-CH3氧化成羟甲基或醛基或羧酸后， 可影响强心作用的强度或毒性，但不是 决定因素。 6. 6. 引入引入5 5 、1111 、1212 - OH- OH有增强活性作用有增强活性作用 ，而引入，而引入1 1 、6 6 、1616 - OH
10、- OH有降低活性作有降低活性作 用。用。 7. 在母核上引入双键，对强心作用的影响 不一致，引入4（5）与引入5-OH的影 响相似，能增强活性，而引入 16（17） 则活性消失或显著下降。 8. 无论在苷元或糖基上增加乙酰基都有增 强活性的作用。 （二）糖对强心作用的影响 2,6-二去氧糖衍生的苷，亲脂性较强，与心肌 和中枢神经系统的亲和力比葡萄糖苷强，其强心作 用比葡萄糖苷强，但毒性也大。 五、强心苷的化学结构及实例 1.五元内酯环强心苷 毛地黄强心苷 毛花毛地黄紫花毛地黄 毛地黄分类： 毛地黄强心苷的研究始于紫花毛地黄，从其叶中分 得强心有效成分紫花毛地黄A、B及其他20多种强心 苷，大
11、多数是次级苷。深入研究发现毛花毛地黄叶 的强心作用比紫花毛地黄强四倍，从毛花毛地黄叶 中分得强心有效成分30多种，分别是由五种强心苷 元与不同糖缩合而成。这五种强心苷元是毛地黄毒 苷元、羟基毛地黄毒苷元、双羟基毛地黄毒苷元、 异羟基毛地黄毒苷元与吉他洛苷元。且大多数是次 级苷。其中，毛地黄毒苷C是主要有效成分。 毛地黄强心苷 R1R2 五种强心苷元名称 H H 毛地黄毒苷元 H OH 羟基毛地黄毒苷元 OH H 异羟基毛地黄毒苷元 OH OH 双羟基毛地黄毒苷元 H OCH=O 吉他洛苷元 毛地黄毒苷A(digitoxin)：亲脂性较强，口服吸收完全， 作用持久而缓慢。 毛地黄毒苷B(gito
12、xin)：与毛地黄毒苷A比较，其结构上 的不同点在于C-16位上引入了-OH，造成亲脂性下降，难以 吸收，故长期被认为是废物。但如将该羟基乙酰化，则脂溶 性提高，易于吸收，而且在吸收过程中乙酰基将脱去，导致 脂溶性下降，易经肾排泄，故蓄积性小，治疗宽度较大，易 于控制。 毛地黄强心苷临床使用品 毛地黄毒苷C：与毛地黄毒苷A比较，其结构上的不同点在 于C-12位上引入了-OH，C3-OH连有三个毛地黄毒糖（其中 第三个毛地黄毒糖C-3位有乙酰基）与一个葡萄糖。本品作用 快，排泄快，而且亲水性强，适宜注射，已用于临床。 异羟基毛地黄毒苷（digoxin,地高辛）：是毛地 黄毒苷C：的末端葡萄糖被酶
13、水解脱去后的衍生物， 它作用缓慢（12小时起效）而持久，蓄积性小，安 全性大，常制成片剂供心脏病患者日常服用。 去乙酰毛地黄毒苷C (deslanoside,西地兰)：与 毛地黄毒苷C比较，其结构上的不同点在于第3个毛 地黄毒糖上的乙酰基被水解而脱去了，它比较稳定 ，而且亲水性更强，口服吸收不好，适于制成注射 液用于急性病例，作用迅速（2045min）, 毒性小 ，为一速效强心苷。 2. 六元内酯环强心苷 存在于百合科、景天科、鸢尾科、毛茛科、檀香科 、 楝科中。如海葱苷类： R 海葱苷元 H 原海葱苷A -rha (鼠李糖) 海葱苷 A -rha-glc 葡萄糖海葱苷A -rha-glc-g
14、lc （一）性状：强心苷多为无色结晶或无定形粉末，中 性物质，有旋光性。C17 侧链为-构型的味苦， -构型味不苦，但无效。对粘膜有刺激性。 （二）溶解性：强心苷一 般可溶于水、甲醇、乙醇 、丙酮等极性溶剂；难溶于乙醚、苯、石油醚等非 极性溶剂。 弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇（2: 1），亲 脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、 氯仿-乙醇（ 3:1）。其溶解性与所连糖的种类和数目有关。 任务二、强心苷的理化性质 一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水 性强、亲脂性弱，可溶于水等高极性溶剂而难溶 于低极性溶剂，多为无定形粉末。 毛地黄毒苷 3毛地黄毒糖 毛地黄毒苷是一个三糖苷，但3分子糖都是毛 地黄
15、毒糖，整个分子只有5个羟基，故在水溶液中 溶解度小(1:100000000)，但溶于氯仿（1:40）。 （三）水解反应 苷键 内酯环和其它酯键 强心苷 水解反应是研究强心苷组成、改造强心苷结 构的重要方法。 强心苷的苷键水解难易和水解产物因组成糖的 不同而有所差异。 酸或酶催化水解 碱水解 1. 1.苷键的水解苷键的水解 酸水解酸水解 可分为温和酸水解、强酸水解和盐酸可分为温和酸水解、强酸水解和盐酸- -丙酮法水解丙酮法水解 . . 温和酸水解：温和酸水解： 用稀酸（用稀酸（0.02-0.05mol/L) 0.02-0.05mol/L) 的盐酸或硫酸在含水醇中经短时的盐酸或硫酸在含水醇中经短时 间（半小时至数小时）加热回流，可使间（半小时至数小时）加热回流，可使型强心苷水型强心苷水 解成苷元和糖。解成苷元和糖。 主要水解苷元和-去氧糖之间的苷键或 -去氧糖与- 去氧糖之间的糖苷键。而-去氧糖与葡萄糖之间的糖苷键 不易断裂。 对苷元影响较小，不会引起脱水反应。 例：K-毒毛旋花子苷 毒毛旋花子苷元 D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2 稀酸温和水解 毒毛旋花子苷元原生苷元 寡糖（三糖）毒毛旋花子三糖 D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2 温和酸水解不能得到单糖： D-加拿大麻糖和D-葡萄糖 毛地黄毒苷 D-毛地黄毒糖 稀酸温和水解 毛地黄毒苷元原生苷
