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1、,内容,感染的有关概念 抗生素的分类 时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数 目前临床上抗生素的给药方式 不规范的给药方式所导致的后果 个体化给药,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症,全身性感染的概述,按传统习惯，全身性感染指“弥 散性感染”（disseminated infection) 全身性
2、感染是感染引起的全身炎 症反应综合征(1992年),全身性感染-发展趋势,人口老龄化（不仅限于西方国家） 医疗水平提高，生命支持治疗发展 免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植） 介入性技术和装置推广应用 细菌耐药性与院内感染增多,全身性感染: 与其它主要疾病相比,National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001,AIDS*,Colon,Breast,Canc
3、er,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,严重感染的发病率,严重感染的死亡率,AIDS*,Severe Sepsis,AMI,Breast Cancer,ACCP/SCCM 联席会议定议,感染 对微生物的炎症反应, 或 微生物对正常无菌组织的入侵 全身炎症反应综合症 (SIRS) 体温、呼吸、脉搏及血象 全身性感染(sepsis) 感染加 2 SIRS 诊断标准,严重感染(severe sepsis) 全身性感染 器官功能不全 感染性休克 全身性感染 扩容后仍低血压 多器官功能不全综合症 (MODS),严重感染的常规治疗,感染源的控制 抗菌素 循环支持 机械通气,镇
4、静/止痛 营养支持 血制品 其它,抗生素使用理想目标,1. 有效控制感染，达到最佳疗效； 2. 有效预防和减少抗生素的毒副作用； 3. 剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株； 4. 避免导致病人体内正常菌群失调； 5. 选药、给药途径、给药方式合理。,目前临床抗生素使用情况,普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素 浓度依赖型抗
5、生素,时间依赖杀菌作用 持续后效应-无或轻、中度 -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,PAE(post-antibiotic effect) ： PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,浓度依赖杀菌作用药物 持续后效应 氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相
6、关的主要参数,PK/PD特性,时间依赖性 浓度依赖性 抗菌活性 血浓度 MIC 血浓度 2-10 MIC TMIC 40% AUC/MIC 30 ; 125 Cmax/MIC 用药次数 3-4次 1-2次 代表种类 -lactam 氨基糖苷类 万古霉素 氟喹诺酮类 阿奇霉素,药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间,浓度,-内酰胺类： 血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC TMIC3040%起效 TMIC 4050%保证有效细菌清除,药效
7、学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。,根据药动学特点选择抗菌药- PK,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除 可能有助于耐药细菌的产生,细菌学治愈: 97% 临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗,规范的给药方式 -足量抗生素治疗的结果,敏感菌 耐药菌,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776
8、782,TMIC40-50%,细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌 耐药菌,不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,对于临床医生的潜在威胁： 病人治疗失败的可能性明显增加 病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。 病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。 整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降 实施
9、医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。,我国抗菌药物应用现状 医院住院病人抗生素应用情况,85家医院抗菌药物使用率调查 使用率% 二联% 三联% 按药敏% 79 31 10 14 (6780) (2150) (521) (435) 1995年中华医院感染管理专业委员会调查 （美国使用率20%，WHO调查为30%）,合理使用抗生素理论要求,合理：绝对适应证；细菌对药物敏感；剂量、给药方法正确、无配伍禁忌，疗程37天；预防用药为术前10天；预防用药为术前1天或术后8天。,细菌耐药 延误治疗 增加医疗费用 破坏机体正常菌群 对肝肾等脏器的毒性反应增加 感染性疾病的发病率及死亡率 增加,
10、抗生素滥用后果,细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+ G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-） IB 诱导性-内酰胺酶（G-）,六、强调个体化给药,特殊生理状态 老年人 新生儿 儿童 孕妇 特殊病理状态 肝功能不全 肾功能不全,老人的病理生理特点,肾功能减退，半衰期延长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂
11、避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 剂量低、分次(成人的3/4) 注意全身状态，心功能、水盐平衡,小儿的病理生理特点,肝药酶系统不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少 胞外溶液量大，药物消除慢 药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低，按体表面积或体重折算 避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮 避免肌注,孕妇的病理生理,血容积大，肾血流量大，分布容积大 对药物毒性敏感 药物通过胎盘，影响胎儿,妊娠期抗菌药物的选用,、甲硝唑、乙胺嘧啶、利 福平、金刚烷胺,磺胺药、氯霉素,四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺
12、胺药、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素,青霉素类、头胞菌素类、其他内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）,妊娠早期避免应用 妊娠后期避免应用 妊娠全程避免应用 权衡利弊 谨慎应用 妊娠全程可应用,特殊年龄要求 1月新生儿禁用呋喃妥因 3岁以下小儿不用奥硝唑 12岁以下患者禁用替硝唑 妊娠期及6岁以下儿童不用氨基糖苷类 妊娠期及7岁以下儿童不用四环素 婴幼儿及新生儿忌用氯霉素 妊娠期、哺乳期妇女及18岁以下骨骼未完全 发育的小儿忌用氟喹诺酮类 救命需用，知情同意 !,慢性肝炎或肝硬化的患者： 可用-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉
13、素类；但林可霉素、红霉素、 利福平、四环素等应慎用。,肝功能不良时应用抗菌药的原则,避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环 及肝有损害的药物。,如：氯霉素肝损伤药物浓度升高选血系 统毒性新生儿及早产儿禁用。,肝功能障碍时抗生素的选择,某些药物虽然主要由肝脏清除，但肝功能减退时，并无明显毒性反应发生，这些药物仍可应用，必要时减量，如红霉素、林可霉素。 某些药物主要经肝清除，肝功能减退时，有明显毒性反应发生，应避免使用这类药物，如氯霉素、利福平、异烟肼、磺胺类、两性霉素B、四环素类。 药物经肝、肾双途径排泄，同时有肾功能损害时，需减量应用，如哌拉西林、头孢曲松。 药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需
14、调整剂量。如氨基糖甙类、青霉素、万古霉素。,肾功能减退时应用抗菌药的原则,尽量避免使用肾毒性药物 尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种 应按肾功能减退程度减量 轻度肾功能损伤 2/31/2 中度 1/21/5 重度 1/51/10,Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】,肾功能损害时抗生素的选择,主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。 对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基甙类等，宜避免使用。 对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。 肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/31/2，1/21/5和1/51/10。
15、,卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知,以严格控制类切口手术预防用药为重点， 进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药 手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂 总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时,常见手术预防用抗菌药物表,注：1. 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。 2. 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。 3. 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。 4. 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。,
