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1、第十七章 神经-肌肉接头疾病,Diseases of Neuromuscular Junction,珠江医院神经内科 陈爱敏 doctoramchen,第一节 概述,概念,神经-肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ) 疾病是指NMJ间传递功能障碍引起的疾病。,电冲动必须通过 NMJ &突触间 化学传递,中枢,运动神经 末梢,支配 骨骼肌 运动,神经肌肉接头的兴奋传递,神经肌肉接头的兴奋传递,Action potential,Calcium channels open，Ca2go inside,Vesicle move & rupture, Ach release,
2、Ach&AChR combine,Na(sodium)、K (potassium)通透性,终板膜去极化终板电位（EPP）,EPP电紧张性扩布至肌膜,Action potential,神经-肌肉接头突触结构示意图,产生AChR自身抗体, 使AChR受损或减少,重症肌无力,肉毒杆菌中毒 高镁血症,抑制胆碱酯酶活力, 导致ACh作用过度延长,ACh合成&释放减少,有机磷中毒,Lambert-Eaton综合征 氨基甙类药物,阻碍钙离子进入 神经末梢,美洲箭毒素,与AChR结合, 阻断ACh与AChR结合,肌无力,本组疾病发病机制涉及不同的环节,第二节 重症肌无力 Myasthenia Gravis,本
3、节重点,1. 重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗 2. 肌无力危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则 3. MG与肌无力综合征的鉴别,重症肌无力（MG）是乙酰胆碱acetylcholine受体抗体(AChR-Ab)介导的，细胞免疫依赖及补体参与的神经-肌肉接头处（定位）传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病（定性）。 病变主要累及神经肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体引起。 临床特征：部分或全身骨骼肌病态疲劳，呈波动性肌无力，活动后症状加重，休息后减轻、晨轻暮重，胆碱酯酶抑制剂治疗有效。,神经肌肉接头,概念,可见于任何年龄段 人群发病率820/10万，患病率约50/10万 2040岁发病
4、者，女性多于男性，3：2 4060岁发病者，男性居多 合并胸腺瘤: 5060岁患者多见，10岁仅10% 家族性病例少见,流行病学特点,体内产生Ach R抗体，在细胞免疫和补体参与下产生免疫应答，破坏了大量Ach R，导致突触后膜传递障碍而发生肌无力。,* 胸腺是产生Ach R抗体的 原发部位（B细胞产生 Ach R抗体，T细胞与Ach R反应）,* 病毒感染。病毒感染导致胸腺“肌样细胞”AChR构型发生变化，刺激免疫系统产生AChR抗体（交叉反应）,* 遗传因素,病因&发病机制, 胸 腺：约80%的成人型MG患者胸腺重量增加； 淋巴滤泡增生，生发中心增加； 10%-20%合并胸腺瘤, 肌纤维：
5、病变不明显，偶有局灶性炎性变，灶性坏 死；肌纤维和小血管周围淋巴细胞浸润。, NMJ处：突触后膜皱褶浅、突触间隙加宽 电镜：突触后膜崩解，AChR减少， IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积。,病理,受累骨骼肌病态疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重,休息后症状减轻,“晨轻暮重”,是MG特征性表现 受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神经系统病变分布 进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 腱反射通常不受影响,上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,受累肌的分布和表现： 全身骨骼肌均可受累，多以颅神经支配的肌肉最先受累 常见首发症状：
6、眼外肌麻痹（一侧or双侧）,皱纹减少，表情困难，闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,颈软，抬头困难，转颈、耸肩无力,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛咳， 吞咽困难，声音嘶哑&鼻音,四肢肌受累,近端无力为重，抬臂、梳头、上楼困难,指呼吸肌、膈肌受累时出现咳嗽无力、呼吸困难 需用呼吸机辅助通气 呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡 口咽肌无力和呼吸肌无力者易发生,重症肌无力危象,诱因,感染手术（包括胸腺切除术）妊娠月经前， 精神紧张， 过度疲劳，全身疾病,隐匿起病，波动病程，缓解与复发交替 多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持 少数病例可自然缓解,是MG的一个重要临床特
7、征,病程特点,胆碱酯酶抑制剂治疗有效,1. 成年型（Osserman分型）,经2年，从aB型发展而来，症状同型,型: 眼肌型,A型: 轻度全身型,B型: 中度全身型,型: 重症急进型,型: 迟发重症型,临床分型,V型: 肌萎缩型,型: 15%20%, 仅眼外肌受累,A型: 30%, 进展缓慢，累及眼、面、四肢肌，无明显咽喉肌受累，无危象，对药物敏感。,B型: 25%, 眼外肌+咽喉肌+四肢肌肉受累明显，呼吸肌受累不明显，无危象，药物敏感性欠佳,型: 10%，病程2年以上，症状同型，常有胸腺瘤，预后差,型: 15%, 症状危重, 进展迅速, 数周至数月达高峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差
8、, 常需气管 切开&辅助呼吸, 死亡率高,2.儿童型： 约占10多为眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现呈拉锯状。约14病例可自然缓解,少数累及全身骨骼肌。 * 新生儿型：MG母亲的婴儿，出生1天即发病。 *先天性肌无力综合征：婴儿期肌无力，家族史阳性，母亲未患病 3.少年型： 10岁后起病；多为单纯眼外肌麻痹，部分累及全身骨骼肌。,常规肌电图基本正常，神经传导速度正常。 单纤维肌电图：肌纤维颤抖增宽，严重时阻滞。 约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍),1. 电生理检查,低频波幅递减 (5Hz, 右面神经),辅助检查,具有确诊价值 用低频(5Hz)&高
9、频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、正中神经&副神经 典型改变：动作电位波幅第5波比第1波低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减30%以上 MG(+)率约90% 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性,神经重复电刺激检查,2. AChR-Ab测定,85%以上的全身型, 50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行,可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见,3. 胸部X线 & CT平扫,4. 其他自身免疫疾病指标异常,甲亢：T3、T4升高 抗核抗体，抗甲状腺抗体阳性,胸部CT (纵隔窗),胸腺瘤,胸腺瘤,可疑病例可通过下述检查确诊,连续咀嚼、眨眼、举臂、
10、蹲起等重复活动后受累肌肉肌无力明显加重,AChR-Ab滴度测定,AChR-Ab增高 敏感性88% 特异性99% 但正常不能排除诊断,疲劳试验(Jolly试验),新斯的明0.51mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+) 特点：需时长，主要用于对肢体，呼吸肌的评估。,新斯的明(neostigmine)试验,阿托品0.4mg肌注可拮抗瞳孔缩小，心动过缓，流泪，多汗，腹痛，腹泻，呕吐等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+) 特点：见效快，主要用于眼肌和其他
11、头部肌肉的评估。,腾喜龙(tensilon)试验,注射前,注射后,依据： 临床表现（病态疲劳、晨轻暮重、症状波动）； 肌疲劳试验（）； 药物试验（）； 血清AChR-Ab（）； 神经重复电刺激（）； 单纤维肌电图； 胸腺CT或MRI。,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状,(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ传递障碍,(3)延髓麻痹, 隐匿起病； 有舌肌萎缩、纤颤，四肢肌肉跳动； 病情进行性加重； 抗胆碱酯酶治疗无效,(4)肌营养不良症, 隐匿起病，逐渐加重； 肌无力症状无波动；肌萎缩明显
12、 新斯的明试验（-） 抗胆碱酯酶治疗无效,(5)多发性肌炎, 四肢近端肌无力，伴肌肉压痛，无晨轻暮重； 血清肌酶显著增高； 新斯的明试验（-） 抗胆碱酯酶治疗无效,1. 胆碱酯酶抑制剂,溴吡斯的明：(根据症状确定个体化剂量) 用法成人：60120mg TidQid 婴、儿童：1mg/kg Q46h 吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程， 适用于轻度全身型和眼肌型。,治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.
13、4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,抗胆碱酯酶药,适应症：用抗Ach药控制效果不佳的轻症以上病人或病情进展迅速者；中至重度的成年人，通常大于40岁；胸腺切除术前（准备）、术后（过渡）者；恶性胸腺瘤切除术后维持治疗。,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,抑制自身免疫，减少AChR Ab生成,2. 皮质类固醇,泼尼松(小剂量递增开始隔日20mg，逐步增至6080 mg/d) 症状好转逐渐减至维持量(隔日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰,甲基
14、泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解,2. 皮质类固醇,适应症：激素治疗半年无改善，不能用、不能耐受激素或激素减量复发者。,环磷酰胺: 成人：50mg Bid-Tid，总量1030g 硫唑嘌呤: 成人：50-100mg Bid， 环孢霉素A： 成人：6mg/kg.d，疗程12个月,骨髓抑制，易感染，胃肠反应，出血性膀胱炎 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,3.免疫抑制剂,病因治疗,疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,4. 血浆
15、置换,清除血浆中AChR-Ab、 补体和免疫复合物,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d 用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行 辅助治疗缓解病情,5. 大剂量静注免疫球蛋白,干扰AChR抗体与AChR结合,60岁MG患者 伴有胸腺增生和高AChR-Ab效价者 伴胸腺瘤的各型MG 年轻女性全身型 抗胆碱酯酶治疗不满意,6. 胸腺切除,病因治疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除可行胸腺放射治疗,患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象. 是MG常见的致死原因,肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状,7. 危象的处理,肌无力危象及其分型 肌无力危象 胆碱能危象 反拗危象 概 念 ChEI不足 ChEI过量 ChEI不敏感 瞳 孔 大 小 正常或偏大 出 汗 少 多 多少不定 流 涎 无 多 少 腹痛、腹泻 无 明显 无 肌肉抽动或跳动 无 常见 无 对抗胆碱酯酶药物 良好 加重 不定,1）肌无力危象myasthenic crisis： 最常见。抗AchE药量不足引起。 注射新斯的明后症状好转。 处理：加大抗胆碱能药
