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1、肿瘤分子靶向治疗,随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开展了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。,肿瘤分子靶向治疗的其特点,(1) 属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程； (2) 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用； (3) 应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。,目前临床分子靶向药物按化学结构可分为单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂
2、)两大类,按作用的靶点可分为,1) 以EGFR为靶点药物有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2) VEGF抑制剂：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib；4) Src抑制剂：Dasatinib；5) PDGF抑制剂：Imatinib；6) mTor抑制剂：RAD001；7）抗HER-2单抗；8）抗CD-20;,单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂的特点比较,单克隆抗体 酪氨酸激酶抑制剂 高选择性、特异性强 低选择性(一般可拮抗多种抗 (与受体结合) 体） 静脉注射 口服 半衰期长 半衰期短(每
3、天应用) 肿瘤穿透力差 肿瘤穿透力强 下调受体水平 不下调受体水平 介导免疫反应 不介导免疫反应 副反应：过敏 副反应：腹泻/皮疹,表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞，对细胞发育及生长起着关键的作用。研究表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调，导致肿瘤增殖、侵袭和转移。 EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170-kd跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER)之一。,HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部分：细胞外配体结合部分(与配体
4、结合)；跨膜部分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-、Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-EGF)、Betacellulin、NRG2-，而肿瘤EGFR的配体主要是EGF和TGF-。,当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为同二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸化，并启动一系列细
5、胞内的级联反应(信号转导)，最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、分化及转移等多种生物学效应。,肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达、生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验研究显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关，EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤细胞表达EGFR受体超过40,000100,000个。不同肿瘤表达EGFR的比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤(SCCHN)大多数过表达；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形细胞瘤，常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发生变异(EGFRv-III)，变异的EGFR可不经过与配体结合发生二聚化
6、，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，使信号转导启动并加强。,肿瘤EGFR过度表达或功能失调,HER1/EGFR HER1/EGFR 表达率 突变率 乳腺癌 14%91% 78% 大肠癌 25%77% NA 食管癌 35%88% NA 胶质瘤 40%60% 57% 头颈部鳞癌 95% NA 非小细胞肺癌 40%80% 16% 卵巢癌 35%70% 73% 胰腺癌 30%50% NA 前列腺癌 41%100% NA,Herceptin (Trastuzumab),Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体 1998-09-25 FDA批准用于曾经化疗的H
7、ER2过度表达的转移性乳腺癌患者 2000-02-09 FDA批准联合紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者 首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注，后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注,Herceptin (trastuzumab),HER2过表达的检测 荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增 免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达 Herceptin的使用 欧盟药品管理局 ：IHC（+/+） FDA：IHC（+）,Herceptin单药治疗乳腺癌,222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌患者入组 总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26例
8、中位缓解时间：9.1个月 中位生存期：13个月 IHC（+）者有效率：18%；IHC（+）者有效率：6%（P=0.06） 患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善,Herceptin 联合化疗,Iressa 单药治疗NSCLC,Iressa 疗效分析,人种 (IDEAL 1 only) 日本人 ORR 27% (CI 19-37%) 白种人 ORR性别(IDEAL 1+2) 女性ORR 25% (CI 19-33%) 男性ORR 8% (CI 5-12%) 11% (CI 6-19%) 吸烟史 (IDEAL 1+2) 非吸烟者 ORR 31% (CI 23-40%) 吸烟者 ORR 8% (C
9、I 5-12%)病理组织学 (IDEAL 1 & 2) 腺癌 n=275 ORR 19% 鳞癌 n=75 ORR 7% 未分化 n=35 ORR 3% 混合型 n=26 ORR 4% 大细胞 n=11 ORR 9% 没有纪录 n=3 ORR 0%,Iressa 与 EGFR 突变,突变似乎是一种活化性突变，使TK对Iressa更为敏感 突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致: 女性男性 腺癌其他 非吸烟者吸烟者 日本人白种人 突变同客观缓解相关 帮助选择病人进行早期肺癌的Iressa应用研究 突变状态对其他肿瘤的影响完全不清楚,对EGFR突变阳性的患者，吉非替尼治疗的有效率为71.2%，
10、 对EGFR野生型的患者，吉非替尼治疗的有效率为1.1% 对EGFR突变阳性的患者，化疗的有效率为47.3%， 对EGFR野生型的患者，化疗的有效率为23.5% 中国研究表明：EGFR-TKI治疗未经选择的患者有效率30%左右，若选择优势人群有效率约为50%。 EGFR突变为19、20、21外显子突变，突变多采取直接测序法，其敏感度及特异性较高。EGFR外显子19、21突变与疗效相关，且突变占所有突变率90% 。 如果根据EGFR敏感基因突变选择患者，有效率可达70-80%，再此基础上再加上耐药基因突变（如KRAS，T790M）选择患者，有效率可达80-95%,西方研究数据表明，KRAS突变的
11、NSCLC患者生存预后差，NP辅助化疗无获益，对吉非替尼或厄洛替尼治疗不敏感。一项荟萃分析表明：EGFR-TKI对KRAS突变型患者的有效率为3%，对野生型患者可达26%,Tarceva (erlotinib),erlotinib是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 2004-11-18 FDA批准用于局部进展期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗 推荐剂量150mg，每日1次，于餐前1小时或餐后2小时口服 2005-11-02 FDA批准联合健择用于局部进展期不可切除的或转移性胰腺癌的一线治疗 推荐剂量100mg，每日1次，于餐前1小时或餐后2小时口服，联合健择,Tarceva 单药治疗非小细胞
12、肺癌,731名既往曾行化疗的局部进展或转移性非小细胞肺癌患者入组,Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌,009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治疗217例EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗，获得12.2%CR，中位PFS为14m，中位OS达27m，有三分之一患者生存期长达三年以上。,吉非替尼和厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC的RR相近，但吉非替尼治疗患者的PFS仅为910m，而厄洛替尼治疗的PFS为1314m。但尚无头对头试验。,Tarceva 联合健择治疗胰腺癌,569名局部进展无法手术的或转移性胰腺癌患者入组,Erbitux (cetuximab),cetuximab
13、 是一种人源化嵌合的抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，可以高效结合于EGFR的细胞外段 2004-02-12 FDA批准可联合伊立替康用于EGFR阳性的既往含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌，或单药用于EGFR阳性的无法耐受含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者 2006-03-01 FDA批准联合放疗治疗局限的进展期头颈部鳞癌，或单药治疗含铂方案治疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌,Erbitux (cetuximab),首次负荷剂量400mg/m2，120分钟静脉滴注，后每周维持剂量250mg/m2，60分钟静脉滴注 联合放疗时，首次给药在放疗开始前1周，后每周在放疗前1小时给药
14、 如发生输液反应，可使用抗组胺药（如50mg苯海拉明） 疗效与KRAS突变相关，无KRAS突变者有效率高（68.4% vs 0%，p=0.0003），总生存期长（16.3m vs 6.9m，p=0.016） 对转移性结肠癌患者的疗效与EGFR复制数量（FISH法）相关,Erbitux治疗结直肠癌,329名EGFR阳性的，曾使用含伊立替康方案化疗后进展的转移性结直肠癌患者入组,Erbitux治疗头颈部鳞癌,424名未经治疗的III/IV期的头颈部鳞形细胞癌患者入组,Gleevec (imatinib),imatinib是一种人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit、PD
15、GF、SCF等受体酪氨酸激酶 2002-02-01 FDA批准用于CD117阳性的、不可切除的或转移性恶性胃肠道间质瘤 推荐剂量为400-600mg/每日，口服,Gleevec治疗恶性胃肠道间质瘤,147名无法手术的或转移性恶性胃肠道间质瘤患者入组 结果：CR：1人（0.7%），PR：98人（66.7%）,伊马替尼耐药,伊马替尼治疗GIST失败的原因主要包括耐药及不能耐受。原发性耐药占1014%，出现在开始治疗的36m，主要原因是KIT外显子突变和PDGFRa突变。KIT外显子11突变患者PFS及OS显著高于外显子9突变及野生型患者。继发性耐药基本上在治疗2年后出现，且大概以每年10%的比例增加，耐药率约为4050%，伊马替尼的继发性耐药主要与KIT外显子13/14/17基因突变相关，这部分患者采用舒尼替尼治疗能取得一定的疗效,Avastin (bevacizumab),bevacizumab是一种重组人源化抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，可抑制VEGFR的生物学活性 2004-02-26 FDA批准联合静脉含5-Fu方案一线治疗转移性结直肠癌 推荐用法：联合IFL
