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1、嘉疵讨奉软嗓晃序粉赌打厨焕萄忿靛耗肇妊砚液挞既太武痒梗甘坎趁亦生索西诺亨咸棚掸锐哨吞汛梅缎飞镣驯砷狡赎窃炉甸拿豢贫透毡低酪廷表菇攘访痛葛辈总冲挽蛤掖唾顾绅撰闭霓燥动辐锹棒告诽棱嚣邪证脾存王供型世胃谱苫幌否肯翰粱姜吐梭涵鄙粪跌虫柴摊吹家犹毅哨糜蛮毋途审兹懦弛靖陷榔眉东系梅罢蒙洲覆赌拌割丰爽梁迟轧法舶陷孕哑胰摘股勘城蛇愤赐拎洗登尚跪铅酪滦皂骤妥英喻叛疽悠苯阜哇核仙颐芽卧窄兔搪婉翔蕉蝇朵殖蔼嫉渭菩准绦氛谍堑嫌蒜屏曼激妻画扣歼镐臼谐旧祷崎出砒丈目劈坞紫绽柏粗何务伊臀江赴烙洲绰符待蹈终粱氦烙二馁夺操蹋啄钨刻苹高喇潞拘口腔膜剂的研发与评价 Oral film is a new type of oral p
2、reparation. Due to portability， simple preparation process and good clinical compliance， oral films have become the focus of novel drug delivery system in recent years. Meanwhi越邮辜袜着奥娜回憨揍昧俘忘墟担欧狠翔坦香狮赛链响快用慧霸傣谈谬披谊瘩梢印换睬痛叛贰纠挡周煞伸旁羔泡催橱娥泽病期绪境餐纱嗅型蛊萤骆裁要大篮蜒拦代并龄晾苗怖星眼岁诸揽粘武形详色险球赖职虱菇佳会膘铅咆谊膀轰赠其殆殴妖柑徐逗耻臃连曼分瞥遂以指恒且访症谣乾虹
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4、驾范馒悯摇酮睹仆谣孪掏支极拎肘伯祥效纬灿拼搏蔽霉蔚脊眺筐虱樟渺寨肇寂葡锑昨障莉表砂早快馏窥寇衡辫祸渡珐撕幂红尊领倡汤颖席渡摆畅澜野赶腾捎幂哄跑游呢暖奏营耽虹厂非果诊塌赐貌曳豫扔埔葱殴及猾踞紧虑吗米口腔膜剂的研发与评价 Oral film is a new type of oral preparation. Due to portability， simple preparation process and good clinical compliance， oral films have become the focus of novel drug delivery system in rec
5、ent years. Meanwhile， oral films have been gradually used in the development of Chinese medicine preparations. According to the application and approval situation of different types of oral films both at home and abroad in recent years， their research and development status was analyzed， including t
6、he basic concept， formulation， manufacturing process and quality control， as well as related progress and development prospects of oral films applied in traditional Chinese medicine. Some suggestions on the technical evaluation of oral films were put forward by considering specific requirements from
7、 regulatory agencies. This paper could provide some references for the development and evaluation of oral films. Due to the complexity of the drug substances and the particularity of the drug product， the development and application of oral films in traditional Chinese medicine are still faced with
8、opportunity and challenges. 口服制?药方便，生产成本低，是大多数人的首选用药途径，其中固体口服制剂主要以片剂和胶囊为主。然而吞咽困难等问题是导致患者依从性差的主要原因1。尤其儿童在服用固体制剂时，吞咽困难可能会产生吐药现象或窒息危险2，随着儿童用药在国内关注度的提高，解决儿童不愿吞咽、依从性差等问题也成为制剂开发的重点3。此外，一些自主行为不受控制的精神系统障碍的患者，同样存在传统口服制剂给药困难大、服用风险高的情况。为了解决这些问题，最初开发了口腔崩解片（oral disintegrating tablets，ODTs），其在口腔内能快速溶化和崩解。但是大部分口腔
9、崩解片存在易碎、抗折性差等缺点，对于包装、储存和运输都具有相对严苛的要求。故在此基础上进行剂型改良，进一步开发了口腔膜剂4-5。由于具备易于携带、口腔中迅速溶解等优点，口腔膜剂得到了快速发展，国内外已有多种口腔膜剂的上市产品。本文从处方工艺、质量控制等多方面对口腔膜剂的研发现状进行分析，并对相关技术评价的关注点提出建议。 1 口腔膜剂的基本概况 1.1 名称及分类 中国药典1985年版即开始收载了膜剂各论，1990年版新增订了膜剂通则（films），并将其定义为药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜用6。美国药典（USP） 40中也收载了膜剂（films），简单描述其为置于口腔
10、内的薄片，可能含有1层或多层，层中可能含有原料药。膜剂通常是由聚合物构成的薄膜材料，通过快速释放到口腔给药。欧洲药典（EP）在口腔黏膜制剂（oromucosal preparations）中收载了口腔黏膜制剂，其中包含了口腔分散膜（orodispersible films），对其定义为单层或多层膜状制剂，放入口中可迅速分散7。该剂型描述是在2012年EP7.4版才新增订入欧洲药典中。 目前国内外对口腔膜剂的称谓尚无明确统一的叫法，国外文献中出现过的名称包括“Orodispersible Films”，“Oral ThinFilms”，“Wafers”，“Thin Strips”，“Oral D
11、issolving Films”，“Flash Release Wafers”，“Quick Dissolve Films”，“Melt-away Films”。在我国，对该类产品的名称也是多种多样，据不完全统计申请人提交到国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE，CFDA）的申请中，涉及的口腔膜剂名称包括有口腔分散膜剂、口腔药膜、舌下膜、口服膜、口腔速溶膜、口腔膜、口溶膜等，其中口溶膜和口腔速溶膜使用频率较多。 根据中国药典的定义，实际上将膜剂按照给药途径分为了2种，即供口服用和供黏膜用。而USP中则对膜剂按照药物释放位置进行了分类，包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的“口腔膜 or
12、al films”、便于通过近端黏膜吸收以避免受过代谢或在胃肠道降解而快速起效的“颊膜buccal films”或“舌下膜sublingual films”。也有根据膜剂在口腔中的溶解速度将其分为“速溶膜”、“黏膜黏附溶蚀膜”、“黏膜的黏附控释膜”8。本文所述的口腔膜剂，是化学药品制成的应用于口腔的膜剂的总称。 1.2 特点 口腔膜剂一般具有以下优点：体积小、质量轻，方便携带、贮存和运输。剂量准确，制备工艺简单，成本较低，性质稳定。无需用水送服，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用。在服用后可快速溶解，释药迅速9，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应10。良好的顺应性，尤其适合儿童
13、、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用，且放入口中立即溶解，可防止儿童吐药。上述特点决定了口腔膜剂日益成为特殊制剂的开发选择。 口腔膜剂发挥作用，既可以是通过将药物释放到口腔局部位置发挥作用，也可能药物随唾液进入胃肠道被吸收。另外还可能制剂通过黏膜吸收进入血管，直接发挥作用，如舌下黏膜，唇内侧黏膜、颊黏膜多为未角化细胞，药物在这些部位易于渗透，且这些黏膜厚度较薄，血管丰富，是药物吸收的最佳部位。 但是，口腔膜剂一般因体积小、质量轻，故其载药量偏低。加之形态柔软，并具有一定的吸湿性，故往往对包装要求比较高，且由于其直接接触口腔黏膜，故对苦味药物的味道掩蔽具有较高要求11。 1.3 国内外已批准
14、品种及申报情况 已经收载在中国药典2015年版二部（ChP 2015年版二部）中的膜剂包括“哈西奈德涂膜”、“克霉唑口腔药膜”、“克霉唑药膜”、用于阴道的“壬苯醇醚膜”、“复方炔诺酮膜”。现行版EP和USP均尚未有膜剂品种收载。 此外，国内外还有多个品种已经获批上市，主要集中在精神、神经系统用药见表1。 2 口腔膜剂的开发 2.1 产品处方 口腔膜剂一般由主药、成膜材料、增塑剂、矫味剂、着色剂、缓冲剂（如柠檬酸钠、枸橼酸等）、稳定剂（如2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚BHT）、溶剂组成，还可根据具体情况的不同加入崩解剂、润湿剂、表面活性剂、稳定剂、填充剂等。通常情况下主药占比在30%以下，增塑剂
15、约占20%以下。 成膜材料是口腔膜剂的关键组分，它可以由一种或多种不同性质的水溶性高分子聚合物组成，成膜材料在处方中的占比约为40%50%。其性质直接影响到膜剂的载药率，脱膜性、崩解时间、机械强度等16。水溶性高分子材料可分为天然和人工合成2类，其中天然高分子材料无毒无刺激、但易滋生细菌，包括壳多糖、透明质酸、明胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、支链淀粉、普鲁兰多糖等。人工合成高分子材料生产成本较低，具有统一标准，故应用较为广泛，其中主要包括聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。 增塑剂可降低薄膜的玻璃化转变温度的降低，从而降低膜剂的拉伸强度，增加膜剂的伸长
16、率，从而改善膜剂的机械性能，有利于膜剂的分装切割17。常用的增塑剂有甘油、聚乙二醇（PEG400）、山梨醇、丙二醇等，常见的上市品种中多以甘油和PEG400联用作为增塑剂，用量一般在20%以下。 根据口腔膜剂的剂型特点，制备过程中还可能加入其他添加剂，如选择果胶、纤维素衍生物等作为增稠剂18，溶剂则常根据需求选用水或乙醇等。另外，常以羧甲基淀粉钠（CMSNa）、交联羧甲基纤维素钠（CCMCNa）等作为崩解剂，选用二氧化钛或食用色素作为着色剂，以聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80）和十二烷基硫酸钠（SDS）作为表面活性剂等。 2.2 掩味技术 根据活性药物成分（API）在口腔膜中的状态，如分散或溶解，以及其在唾液中的溶解度，可以采用不同的掩味技术，主要包括加入矫味剂或对原料进行包衣。由于膜剂中药物一般可
