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1、肝内胆管细胞癌,消化内科 李杰,病史简介,患者 男 72岁 入院时间2015年1月6日 主诉：右上腹痛半年余 主要阳性体征：肝缘位于右肋下4横指 门诊彩超：肝左叶实质性占位灶,辅助检查,血常规 白细胞6.1*109/L，中性 77%，血红蛋白122g/L 生化 碱性磷酸酶 187.5U/L，白蛋白31.8g/L r-谷氨酰转肽酶 210.7U/L 肿瘤标记物 甲胎蛋白6.5ng/ml CEA100ng/ml，CA19-9 265u/ml,诊断： 原发性肝癌? 肝血管瘤？ 胆管细胞癌？,定义,肝内胆管细胞癌指发生在包括二级胆管在内的末梢侧的原发性胆管细胞癌,约占胆管细胞癌的10%。在原发性肝脏恶
2、性肿瘤中占5%,胆管细胞癌是指发生于肝内胆管（即左、右肝管第1级肝内分支以上）的癌肿，属原发性肝癌的一种 ，根据其发生部位分为末梢型胆管癌（肝内胆管癌）及肝门部胆管癌 胆管癌是指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端的胆管的恶性肿瘤 肝细胞肝癌是指肝细胞表达了癌基因，由正常的肝细胞变成了癌细胞,病因（尚不完全清楚）,发病相关因素包括：囊性胆管疾病、肝内胆管结石、硬化性胆管炎、慢性寄生虫感染、先天性胆道闭锁等，可能与胆管的慢性炎症有关 与肝细胞癌不同：多无乙肝病史,HBsAg 阳性率低,肝功较好,不合并肝硬化,病理特点,目前根据日本肝癌研究会(the Liver cancer study group
3、 Of Japan)分类，依据肿瘤大体表现可分为三型：肿块型、管周浸润型和管内型。其中肿块型最多见，管内型外科手术切除后预后好于其他类型,病理特点,肿块型胆管细胞癌常较大,直径520cm,质地较硬,坏死、出血范围小且少见,囊性变罕见,可有卫星灶 这些表现与典型的肝细胞癌的大体表现(质地较软,中心常伴坏死、出血及囊性变等)有所不同 组织学上，ICC为具有丰富纤维基质的未分化或分化很差的腺癌，与其他腺癌(如大肠癌肝转移、胆管硬化型肝癌)鉴别较为困难,临床表现,ICC多发生于6070岁，小于40岁发病者罕见，男性稍多于女性，但无明显优势 早期无明显症状，可表现为不适、疲劳、消化不良等非特异症状，晚期
4、可出现腹痛、体重下降、腹部包块 伴有肝内胆管结石、胆道感染时,常有腹痛、发热和黄疸,检查发现肝脏肿大、上腹部肿块等 血行转移较少而淋巴道转移多见,辅助检查,生化检查 肿瘤标记物 B超 CT MRI PTC(经皮肝穿刺胆道造影） 穿刺活检,生化检查,碱性磷酸酶(AKP) 和谷丙转氨酶(AST) 轻度升高, 肿瘤晚期可出现胆汁淤积的特征(如血清胆红素、碱性磷酸酶和谷丙转氨酶增高) ,但均无特异性,对诊断的帮助不大 可有中度贫血、白细胞升高,肿瘤标记物,尚未发现一种特异性很高的肿瘤标志物： 血清AFP 值常为阴性 CEA升高较常见,可占46.2 % 血清CA199升高有一定的辅助诊断价值 当CA19
5、9 100/ ml (正常值 40/ ml) 时,诊断敏感性为89 % ,特异性为86 %,B超,为诊断ICC 首选。具有诊断率高、无创、患者痛苦小、经济的特点。ICC 包块多显示回声稍高且杂乱不均,边界不清不规则增厚的声影,可见管状结构被挤压到周边为特征 B超检查的诊断准确率达 72%85.6%。本病由于 缺少血供,在彩色多普勒 超声中多呈乏血性表现,CT,是ICC 检查最重要的手段之一,尤其ICC 在螺旋CT 双期动态扫描中有特征性表现,因而对ICC的检出和定性都有很大帮助,平扫肿瘤多数表现为肝内单发的低密度不规则肿块 增强扫描可见病灶于动脉期无强化或轻度强化，强化形式多样，不同程度出现环
6、状或索条状强化等 静脉期进一步强化 延迟扫描期持续强化，并随着时间的推移病灶逐渐充填式强化，强化范围逐渐增大，最后病灶强化密度等于或略高于肝实质 三期增强表现为“慢进慢出”特点 肝包膜回缩征,图1a 肝左叶低密度肿块,边缘示散在更低密度阴影,肿块边缘模糊图1b 动脉期病灶呈结节状及网格样强化 图1c静脉期结节状及网格样强化更加明显,邻近肝内胆管扩张 图2a 肝左叶及右前叶类圆形低密度肿块, 边缘尚清晰,肿块前外侧肝内胆管扩张 图2b静脉期病灶内呈线条样强化图2c 延迟3 min病灶仍持续强化且强化范围增大,A动脉期显示肝右叶类圆形肿块周边呈环状强化(箭)，中心呈片状强化；B门静脉期显示肿瘤中心
7、呈高密度强化,图1 CT增强显示左肝外叶肿块,边缘明显增强。 图2 肝左叶外侧殷肿块延迟增强,其远侧胆管扩张。,MRI,可很好地观察肝实质、胆管树和血管结构的异常。肝内局部异常信号,病灶边界欠清晰,在T1加权像上显示低密度肿块,在T2 加权像上显示高密度肿块,前者并可显示大血管与肿瘤间的解剖关系 在显示小的肝转移灶、淋巴结转移及肿块侵犯门静脉有一定的优势,PTC,PTC 可显示出肿瘤以上的胆管,狭窄呈不规则型或V 字型狭窄,或发现扩张的肝内胆管腔内息肉样充盈缺损,表面不规则;同时,还可获得细胞学检查标本 浸润生长的ICC 不易诊断，经皮肝穿刺胆道造影( PTC) 可显示正确的扩散程度,肝穿刺活
8、检,在B超和CT检查的基础上,对可疑的病例及时行B 超引导下肝穿刺活检,是一项很有价值的诊断手段,能帮助在术前明确诊断 缺点：术前肝穿刺活组织检查可能引起出血、胆汁性腹膜炎、休克、感染、肿瘤针道转移等多种严重并发症,故多不主张,诊断,临床早期诊断非常困难,本病临床表现多样化,无高危人群和特异性临床表现是误诊的主要原因。下列情况出现考虑此诊断： B 超、CT 检查提示肝内占位,并伴有不同程度肝内胆管扩张,肿瘤血供不丰富,可合并肝门淋巴结、腹膜后淋巴结转移,门静脉癌栓少见 较少合并肝硬化,多合并结石与化脓性感染,而肝功能尚好 CEA、CA199、碱性磷酸酶、胆红素、GT、胆汁酸可升高 AFP、HB
9、sAg 阳性率不高,鉴别诊断,肝细胞癌 肝血管瘤 肝脓肿 肝转移瘤,肝细胞癌（HCC ),大多有肝炎、肝硬化病史 AFP常呈阳性 一般质地较软,病灶中央可出血、坏死、囊变,周围肝包膜常表现外凸,很少合并胆管扩张,常伴门脉癌栓。肝内胆管细胞癌,质地较硬,常合并胆管结石及胆管扩张,周围肝包膜常内陷,易包绕门脉血管,不直接侵犯至管腔内 CT表现为肝表面波浪状、结节状,向外突出,而无肝包膜回缩征;病灶内密度不均,可见不同程度出血、坏死及囊变;增强扫描呈“快进快出”型。肿块周围胆管扩张少见 ICC较HCC更易肝门淋巴结转移, HCC更易侵犯肝静脉系统,肝脓肿,病史：肝脓肿多见于年老体弱者，对感染的抵抗力
10、减弱者、糖尿病及体内网状内皮系统功能下降 临床出现发热、畏寒、肝区疼痛以及白细胞数升高，而AFP 值阴性等临床指标 CT:平扫表现为单发或多发类圆形或不规则形的低密度，边界清晰或不清晰，中心液化坏死区呈更低密度，少数病灶内内可出现气液平 增强时可出现典型的脓肿三层结构，即中心液化坏死区，中间为肉芽组织形成的脓肿壁，外围为脓肿壁周围的水肿带,多发脓肿,转移瘤,肝脏是转移瘤的好发部位，胃肠道癌、肺癌、乳癌容易发生肝转移 CT表现：平扫病灶表现为边界清晰的多发或单发类圆形低密度，少数为等密度；增强扫描病灶可明显强化，亦可强化不明显，病灶边界较平扫更清晰，病灶可显示 “牛眼征” 临床有原发肿瘤史,鉴别
11、困难者应行穿刺活检,乳癌单发 肝转移,结肠癌多发肝转移,肝血管瘤,肝血管瘤CT平扫边界较肝内胆管细胞癌清楚, 呈单发或多发边界清晰的类圆形低密度，少数病灶可为等密度，少数病灶内可见钙化。 增强扫描：动脉期病灶呈边缘性强化，随着时间的推移强化部分逐渐向中心填充，延时扫描病灶可呈均一性强化,小结,肝内胆管细胞癌：慢进慢出，肝包膜回缩征 肝细胞肝癌：快进快出 肝血管瘤：快进慢出 肝转移瘤：牛眼征+原发病灶 肝脓肿：脓肿三层结构,病史简介,患者 男 72岁 入院时间2015年1月6日 主诉：右上腹痛半年余 主要阳性体征：肝缘位于右肋下4横指 门诊彩超：肝左叶实质性占位灶,辅助检查,血常规 白细胞6.1
12、*109/L，中性 77%，血红蛋白122g/L 生化 碱性磷酸酶 187.5U/L，白蛋白31.8g/L r-谷氨酰转肽酶 210.7U/L 肿瘤标记物 甲胎蛋白6.5ng/ml CEA100ng/ml，CA19-9 265u/ml,磁共振： 考虑肝脏多发肿瘤性病变，来源于胆管可能,诊断： 胆管细胞癌,治疗,肝内胆管细胞癌具有如下的特点, 这些特点决定其治疗与肝细胞肝癌不同: (1) 胆管细胞癌属于少血供的肿瘤, 因此, 通过肝动脉栓塞, 往往不能起到阻滞肿瘤的血供, 介入治疗效果差 (2) 胆管细胞癌易出现腹膜后淋巴结转移, 特别是肝门区的淋巴结转移, 因此, 外科医生需要对患者进行淋巴清
13、扫。腹膜后淋巴结转移是手术治疗失败的常见原因,(3) 胆管呈树枝状多级分支结构, 胆管细胞癌可以沿胆管蔓延, 故切缘阳性率高 (4) 肝内胆管细胞癌只有到肿瘤足够大时, 才出现腹痛、腹胀和消化不良症状, 此时患者就医时往往失去手术切除的机会; 肝门区肿瘤患者常会出现黄胆就诊, 肿瘤尽管不大, 但因周围存有大的血管, 手术难度大, 没有足够的切缘, 容易复发 (5) 胆管细胞癌属于腺癌, 对放疗相对不敏感, 不能手术切除的肿瘤单纯放疗只能起到姑息效果,治疗目前仍以手术为主,尽管手术切除率不高,仍应争取根治性肝切除,提高长期生存率 手术方式包括肿瘤切除、肝叶段(半肝) 切除、胆肠吻合和Whippl
14、e 等术式 此外因本病常经淋巴向外扩散,术中要仔细清扫十二指肠韧带内的纤维结缔组织,手术治疗,Chu报道显示ICC经保守治疗和肝叶切除的平均生存时间分别是1.8个月和12.2个月，似乎意味着手术切除病灶的预后显著优于其他治疗方案。 Jarnagin等报道，对于肝内胆管癌，肝叶切除手术是最值得选择的治疗方案。在经手术治疗的患者中，三年生存率为40-60%。五年生存率在20-40%之间，手术死亡率约10% 适用于该肿瘤的肝叶切除必须完全做到切缘无残留，无转移，无播散，无广泛的淋巴结转移,手术治疗,韩国park等临床研究了155 例不能手术切除的ICC 患者，随机分为两组（TACE 治疗组72 例和
15、支持治疗组83 例），结果在TACE 组有23的患者肿瘤部分缓解。TACE 治疗组的中位生存期为12.2个月，对照组中位生存期为3.3 个月（P 0.001）,介入治疗TACE（化疗栓塞术）,德国Thomas 等研究了TACE介入治疗115 例无法手术切除的ICC 患者，共进行了819 例次化疗栓塞术（平均7.1次例），平均间隔时间为4周。结果显示：中位生存期和平均生存时间为13个月和20.8 个月；1年存活率为52、2年为29、3年为10 肿瘤血供情况和Child分级B级是影响预后的独立危险因素,疗效好：浓度正相关，肝组织是其他器 官的100-400倍；瘤区高于正常 肝组织5-20倍 毒副作
16、用低：其他器官药物浓度低，肝 脏已降解部分化疗药,介入治疗TACE（化疗栓塞术）,化 疗 药 特 点,CCNSC对癌细胞杀伤强而快，浓度时间曲线中，浓度关系大，浓度增加一倍，作用增加十倍 CCSC对癌细胞的杀伤弱而慢，浓度时间曲线中，与时间成正比,吡柔比星THP,属CCNSC，进入细胞核，抑制DNA聚合酶阻断核酸合成，使细胞终止于G2期，不进入M期 迅速分布于血细胞内，5分钟血浆被廓清，转移至肺脾肾等组织，胆汁粪便排泄 不良反应：骨髓抑制，消化道反应，心脏毒性,顺铂DDP,CCNSC，改变正常复制摸板功能，影响DNA复制 药代：分布半衰期25-49分，消除半衰期58-73小时，约90%以上药 物与血浆蛋白结合，体内清除缓慢，5天仅排除27-54% 不良反应：肾毒性（水化）； 胃肠道100%，呕吐：2小时开始，8小时高峰，持续24小时；骨髓抑制；神经、耳毒性；皮肤过敏；脱发轻；低镁、钙,羟基喜树碱HCPT,CCSC，作用于S期，通过抑制拓扑异构霉而发挥细胞毒作用，造成
