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1、华中科技大学 博士学位论文 基于聚N-异丙基丙烯酰胺纳米凝胶组装的纳米尺度Pickering乳 剂及其在药物传递中的应用 姓名：祝红达 申请学位级别：博士 专业：生物制药工程 指导教师：杨祥良 2011-02-16 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 I 摘摘 要要 纳米颗粒作为稳定剂在油水界面组装构建的 Pickering 乳剂在化学工业、 材料科 学等领域显示出较高的应用价值， 但 Pickering 乳的微米尺度限制了其在纳米医药领 域的应用，应用纳米粒组装纳米尺度的 Pickering 乳剂还是一个挑战。纳米凝胶作为 一种纳米
2、尺度的聚合物材料兼具水凝胶和纳米粒的特性， 本文合成了具有温度和 pH 双重敏感的聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-烯丙基胺）(P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶，并 以这种纳米凝胶作为 O/W 型 Pickering 乳液的稳定剂，探讨纳米凝胶的界面功能， 构建一种新型的纳米凝胶稳定的纳米尺度的 Pickering 乳，探讨其形成机制，并将其 应用于肿瘤药物的输送及控制释放。主要研究内容和结果如下： (1) 采用无皂乳液聚合法合成 P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶，通过核磁共振波谱、 红外光谱、元素分析、动态光散射和透射电镜对其进行结构和性能的表征。考察不 同交联密度对纳米凝胶粒径和温度响
3、应性的影响， 考察温度、 pH对P(NIPAM-co-AA) 纳米凝胶粒径、Zeta 电位和形貌的影响。在较低交联剂用量下，P(NIPAM-co-AA) 纳米凝胶对温度和 pH 均具有显著响应，由温度和 pH 响应表现出的强溶胀-收缩变 形能力为纳米凝胶作为油水界面稳定剂组装纳米尺度 Pickering 乳剂提供了基础。 (2) 采用低交联密度的纳米凝胶作为界面稳定剂在较低浓度和能量输入的条件 下构建得到 O/W 型纳米尺度的 Pickering 乳剂；采用荧光标记和透射电镜研究纳米 凝胶在油水界面的形态， 探讨纳米凝胶的界面功能和纳米尺度的 Pickering 乳剂形成 机制，目的在于构建一
4、种新型纳米颗粒稳定的纳米尺度的 Pickering 乳，并将其应用 于肿瘤药物的输送和药物的控制释放。 构建纳米尺度 Pickering 乳剂依赖于纳米凝胶 分子间和分子内的氢键相互作用，纳米凝胶自身疏松可变形的特征和两亲性是纳米 凝胶能稳定纳米级 Pickering 乳的关键。 (3) 以紫杉醇为抗肿瘤模型药物，考察纳米凝胶颗粒稳定的纳米尺度的 Pickering 乳作为药物载体对难溶性肿瘤药物输送的可能性。研究结果显示： P(NIPAM-co-AA)纳米凝胶稳定的纳米尺度 Pickering 乳剂能有效装载紫杉醇，体外 释药行为表明载药纳米 Pickering 乳剂具有显著缓释效应。空白纳
5、米尺度 Pickering 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 II 乳剂对 A2780 细胞没有明显毒性，具有良好的生物安全性；在相同药物浓度下纳米 Pickering 乳载体能增强紫杉醇对肿瘤细胞活力的抑制能力。大鼠体内药代动力学结 果表明： 载紫杉醇纳米 Pickering 乳静脉给药后曲线下面积 AUC（0）是市售紫杉醇 注射剂静脉给药的 4.9 倍，而消除半衰期 t1/2是市售紫杉醇注射剂的 8.3 倍，纳米凝 胶构建的纳米尺度 Pickering 乳作为药物载体包载紫杉醇静脉注射给药体现出了一 定的长循环特征。 (4) 在
6、整体动物水平评价载紫杉醇纳米Pickering乳对人卵巢癌A2780皮下移植 肿瘤的抑制作用。 研究结果表明： 与紫杉醇的市售制剂比较， 载紫杉醇纳米 Pickering 乳剂组对荷瘤裸鼠的肿瘤生长的抑制明显增强；通过对纳米凝胶构建的新型纳米载 体在荷瘤模型动物体内的组织分布评价， 发现纳米尺度 Pickering 乳由于纳米尺度的 EPR 效应，被载体包裹的紫杉醇更多分布于肝脏和肿瘤，具有一定被动靶向性。 总之，本论文通过分子设计合成了温度、pH 双重敏感的 P(NIPAM-co-AA)纳米 凝胶，采用这种具有高度变形结构特性的纳米凝胶颗粒作为稳定剂构建了纳米尺度 的 Pickering 乳
7、剂，提出了可能的形成机理，将其应用于肿瘤药物的传输时体现出长 循环和被动肿瘤靶向。 关键词： 关键词： N-异丙基丙烯酰胺 烯丙基胺 纳米凝胶 温度、pH 敏感 可变形性 纳米 Pickering 乳 紫杉醇 药物传递 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 III Abstract Assembly of nanoparticles as interfacial stabilizer at oil-in-water (O/W) interfaces for Pickering emulsions is an intriguing foc
8、us in the fields of chemical industry, material sciences and so on. However, it is still a major challenge to fabricate nanoscale Pickering emulsion with nanoparticles assembleing at O/W interfaces and to apply potential in nanomedicine. Nanogels as nanoscale polymer materials possess the characteri
9、stics of hydrogel and nanoparticles. P(NIPAM-co-AA) nanogels were synthesized by the method of emulsifier-free polymerization, which displayed significant deformability of swelling-shrinkage responding to external stimulus. A nanoscale Pickering emulsion was fabricated with the nanogels assembling a
10、t O/W interfaces, of which the stabilization mechanism was explored. This approach provided a novel strategy to fabricate nanoscale Pickering emulsions using deformable nanogel particles for cancer drug delivery and controlled drug release. The main research results are summarized as follows: (1) Th
11、ermo- and pH sensitive P(NIPAM-co-AA) nanogels were synthesized by emulsifier-free polymerization with N-isopropylacrylamide and allylamine as functional monomers. To investigate the structure, morphology and other physico-chemical properties, the nanogels were characterized by NMR, FT-IR, PCS, elem
12、ental analysis and TEM. The results indicated that the nanogels exhibited significant deformability of swelling-shrinkage responding to temperature and pH when the dose of chemical cross-linker was low. Whats more, it was expected that the shrinkage capacity of the nanogels could provide a possibili
13、ty to compress the assembly of nanogels at O/W interfaces and to stabilize nanoscale Pickering emulsion. (2) A nanoscale Pickering emulsion was fabricated with the deformable nanogels assembling at O/W interfaces at the condition of energy input. The morphology and distribution of nanogels at O/W in
14、terfaces were characterized by fluorescent probe and 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 IV TEM. Then the stabilization mechanism of the nanoscale Pickering emulsion stabilized by nanogels was explored. It was elucidated that both the hydrogen bonding between the nanogels and the amphipa
15、thic properties played an important role on the stability of the nanoscale emulsions. In the all, this approach provided a novel universal strategy to fabricate nanoscale Pickering emulsions using deformable nanogel particles for cancer drug delivery and controlled drug release. (3) Paclitaxel was s
16、elected as a model anti-cancer drug to demonstrate the potential of the nanoscale Pickering emulsion stabilized by the nanogels for drug delivery. It was indicated that the nanoscale Pickering emulsion as drug carrier was found to provide sustained drug release. The paclitaxel from the nanoscale Pickering emulsion enhanced the inhibition to A2780 cell, and the paclitaxel-free Pickering emulsion showed no significant cytotoxicity. Furthermore, in vivo pharmacokinetic behavior of pacli
