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1、临床药理学,临床药理学 第5版,主 编 李 俊,第十一章 时辰药理学与临床合理用药,3,目 录 第1节 概述 第2节 时辰药理学对药动学的影响 第3节 时辰药理学对药效学的影响 第4节 时辰药理学的临床应用,4,时辰药理学是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。,第1节 概述,生物节律(biological rhythm):机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化,称为生物节律。,5,第1节 概述,长时程节律(如月经周期) 中时程节律(24小时昼夜节律) 短时程节律(如心跳、呼吸节律) 近年节律性:冬眠、洄游、迁徙,6,生物钟中枢:下丘脑的视交叉上核(SCN),7,光刺激信息是
2、形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核;不同于经典的 视觉通路(视网膜-视神经-皮层通路),生物钟特点,8,谷氨酸(glutamate, Glu)是RHT的主要神经递质 生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中,24小时节律仍然存在,但节律时相逐渐漂移,生物钟特点,9,生物三节律,体力节律 情绪节律 智力节律,10,常见的昼夜节律,睡眠觉醒的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律: 体温、心率:昼夜节律和睡眠觉醒节律同步,白天觉醒期,体温较高、心率较快;夜间睡眠时,体温较低,心率较慢。 血压:收缩压和舒张压昼高夜低;平均动脉压也有相同的节
3、律。,11,常见的昼夜节律,单胺类递质的昼夜节律: 脑内5-HT含量昼期高于夜期; 血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反; 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。,12,血液,尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高; 游离脂肪酸含量在明期较高; 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点;,13,血液,尿液、唾液成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点, 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点; 尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00,而峰值在正午到傍晚。,1
4、4,内分泌具有昼夜节律 各种激素的合成和分泌都有一定的节律,大多有昼夜节律。 人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少,清晨觉醒后达到峰值; 人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,15,分 类 时辰药理学主要研究内容包括两方面: 一方面是研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响,即时辰药动学; 另一方面研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用,即时辰药效学。,16,第2节 时辰药理学对药动学的影响,机体昼夜节律性对药动学的影响表现在影响药物的吸收、分布、代谢及排泄。,17,一、机体节律性对药物吸收的影响,早晨服用较晚上服用Cmax升高,tmax缩短的倾向,茶碱:Cmax升高,
5、tmax缩短,t1/2和AUC无 差别,注射时差异消失 阿米替林:结果与前者相似,18,二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响,血浆中蛋白具有昼夜节律性,因而血浆蛋白结合率高的药物,药物动、药效学可能产生节律性,地西泮,口服给药:早9:00 Cmax升高,tmax缩短,t1/2和AUC无变化 静脉注射给药:早9:00给药,4h内血中总浓度高于晚间给药,血浆蛋白结合率也高,19,地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化,20,三、机体节律性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 环己巴比妥引起的睡眠持续时间 酶活性最低的时间段(明期)最长 酶活性最高的时间段(暗期)最短,21,三
6、、机体节律性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 阿司匹林6:00时给药,消除慢、半衰期长 某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注,也表现出明显的昼夜节律性,22,四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿的pH有昼夜节律性 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物,其排泄也存在昼夜节律 庆大霉素 0时给药:CL降低,t1/2延长,AUC增大 8或16时给药:药动学参数无差别,23,药物毒性的昼夜节律,慢性毒性 亚急性毒性 急性毒性,尼可刹米:同一剂量,14:00-67%,2:00-33% 氨茶碱:LD50给药,12:00-63%,16%-75%,24:00及4:00-10%,第3
7、节 时辰动力学对药效学的影响,24,药物疗效的昼夜节律,传统观念:药物强度与药物剂量或浓度呈正比,洋地黄:夜间用药较白天用药,敏感性高40倍 普萘洛尔:14:00用药作用最明显(Cmax和AUC最高) 青霉素皮试:反应峰值23:32,25,药物疗效的昼夜节律,传统观念:药物强度与药物剂量或浓度呈正比,他汀类降血脂药:胆固醇合成主要在夜间合成,因此晚间给药作用强 茶碱:支气管哮喘多夜间发作,受肾上腺素、组胺等影响,缓释剂晚间给药优于一日两次给药,26,一、肾上腺皮质激素与时辰药理学,全日量早8点给药优于等量多次给药 先多后少优于一日一次给药方案,第4节 时辰药理学的临床应用,27,糖尿病人在空腹
8、时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,在早晨有一峰值,而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用,不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性,即在凌晨5时至9时对胰岛素最敏感,低剂量给药可获效果。,二、糖尿病与胰岛素时辰治疗,28,24h人体对胰岛素的需求量,29,尽管如此,糖尿病人在早晨的用量还需增加,因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差),而且其作用增强的程度较胰岛素更大。 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物,使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。,30,三、心血管药物的时辰药理学,人体血压的波动:612点较高水平 受体阻断剂和钙通道阻断剂对白昼的血压和 心率效果
9、优于夜间 对凌晨的血压升高和心率失常效果不佳,高血压的时辰治疗,31,心肌梗死早晨的发病率增加,910点达高峰 不稳定性心绞痛发作高峰集中在612点 传统的维持血药浓度稳定的观点待思考 硝酸甘油、地尔硫卓效果上午优于下午,但普萘洛尔相反,心绞痛的时辰治疗,32,哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗,呼吸困难在23:005:00,发作多见于凌晨过敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰胆碱和组胺敏感性增加、糖皮质激素水平下降 2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法,肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好,33,哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗,糖皮质激素:清晨用药效果好,副作用小 氨茶碱:白天吸收较快,而晚间吸收较慢,可采取日低夜高的给药方案,34,正常细胞周期存在日周期节律性;缓慢生长和分化良好的肿瘤维持近日节律;快速增值的肿瘤表现为812h的超昼夜节律 不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性,抗肿瘤时辰治疗,35,人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异 通过时间治疗学,可使毒副作用降低50% 5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳;阿霉素早晨给药毒性地而疗效好,抗肿瘤时辰治疗,36,本章幻灯制作: 何明 刘丹 (南昌大学药学院),