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1、我国微生态制剂 市场与研究进展,微生态制剂的定义,微生态制剂包括： 益生菌（Probiotics）：它是一类口服的有益的活菌制剂。它能改善肠道菌群平衡，对人体和动物产生有益作用（保健食品要求保值期内活菌总数不低于106，双歧杆菌和乳杆菌菌料要求符合国家规定） 益生元（Prebiotics）:是指不被宿主消化吸收，却又能选择性促进一种或几种有益菌代谢和繁殖，增进宿主健康，如各类功能性低聚糖。 合生元（Synbiotics）:在制剂中包括益生菌和益生元两部分。,微生态制剂的市场,世界各国微生态制剂发展很快。如日本的FOSHU微生态制剂产品，2004年销售额为3456亿日元，占FOSHU产品总销售额
2、的54.4%，其中寡糖产品为70亿日元，乳酸菌产品为3145亿日元。台湾的健康食品中，益生菌产品销售额占第三位。 个性化生产、个性化服务 成分包装，益生菌+益生元产品,台湾益生菌和益生元的市场： 从1999-2006年底台湾卫生署共批准健康食品95个，其中益生菌和益生元的产品27个，占总数的28.4%。,微生态制剂的市场,一、人体消化道各器官的功能 二、胃肠道正常菌群及其生理功能 三、胃肠道菌群失调与疾病和亚健康 四、微生态制剂与健康,（一）人体消化道各器官功能,口腔咀嚼、食团 机械消化咀嚼 化学消化唾液淀粉酶 胃食糜（酸性）胃酸、胃蛋白酶 机械消化肠蠕动 化学消化盐酸、胃蛋白酶 小肠小肠运动
3、、消化与吸收 机械消化分节运动，小肠蠕动 化学消化胰液、胆汁 蛋白质氨基酸、肽 淀粉葡萄糖 脂肪脂肪酸、甘油 大肠大肠运动 机械消化蠕动、节段运动 化学消化水分吸收、肠道菌群,（二）人体胃肠道菌群（1）,人体各器官系统细胞总数约1013 个 人体胃肠道内微生物50余属，约500余种， 1014 个，其中重量为1-1.5公斤，约有一个肝脏大小,（二）人体胃肠道菌群（2）,人粪便中菌群数量,（二）人体胃肠道菌群（3）,（二）人体胃肠道菌群（4）,人体胃肠道内的菌群分为三类,双歧杆菌与人的生命旅程,胃肠道菌群在人体肠道中定植（1）,正常情况下，人肠道菌群各类均达到动态平衡，构成一个为生态系统。,胃肠
4、道菌群在人体肠道中定植（2）,人体消化道的组织结构,（三）胃肠道菌群在人体肠道中的定植（1）,益生菌的粘附与定植 细菌的粘附（adhesion） 细菌（益生菌）对宿主细胞的粘附是他们在胃肠道定植的前提 粘附是细菌的粘附素与宿主细胞上的特异性受体，在双方的基因决定下产生的综合效果，有其特异性和生理性。,（三）胃肠道菌群在人体肠道 中的定植（2）,（1）粘附素 细菌表面有特异性的粘附因子 脂磷壁酸（LTA）：它由1,3二磷酸甘油和粘质构成。通过脂结构与细胞膜相连 肽聚糖（WPG） 多糖及表层蛋白（SLP）：细菌表面排列整齐的蛋白质，有一些被糖基化或磷酸化。,（三）胃肠道菌群在人体肠道 中的定植（3
5、）,（2）肠上皮细胞上特异性的粘附素受体 粘附素受体可能是糖蛋白或粘蛋白。乳酸菌的粘附素受体与D-甘露醇有关 粘附素与受体结合是特异性的 粘附作用经胰蛋白酶或碘酸处理，粘附能力下降 不同细菌可在肠道不同部位定位或微生物在肠道分布有特异性,（三）胃肠道菌群在人体肠道 中的定植（4）,（3）粘附与细胞通讯 细菌与细胞粘附者，在细菌和细胞本身都会发生复杂的的细胞通讯，他们之间也会有复杂的信号传递，两者构成网络系统。 如在肠细胞内Ca通道打开，从而诱导第二信使（cAMP，cGMP）产生，启动细胞活性,（三）胃肠道菌群在人体肠道 中的定植（5）,2. 细菌的定植（colonization） 粘附后细菌就
6、定植在肠壁上皮细胞上，产生了一系列生理效应。定植是细菌生长发育的前提，也是产生一系列生理作用的前提。 （1）定植的微生物分泌特殊物质（细菌素、有机酸、双氧水、短链脂肪酸）来抑制其它菌株生长。 （2）肠道内一部分乳酸菌不受其它外界菌株生长影响，自我迅速扩增，迅速形成优势菌，排斥致病菌定植。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（1）,（一）益生菌的免疫调节作用及其机制 1. 益生菌对免疫调节作用 益生菌对人体免疫的调节作用，特别是增强免疫作用研究很多。概括起来： 口服益生菌可通过肠粘膜刺激机体免疫反应。如益生菌（乳酸菌、双歧杆菌）提高机体抗体水平，人口服乳酸杆菌GG，提高机体对轮状病毒和沙
7、门氏杆菌疫苗的抗体反应（Fangac等2000） 益生菌提高老年个体T细胞诱导免疫反应提高NK细胞和吞噬细胞功能（Solana等2000）,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（2）,（一）益生菌的免疫调节作用及其机制 免疫学的基本概念 早在16世纪，人们就注意到，在传染病者痊愈后，对该病有不同程度的抵抗能力，即免疫能力。因此早期免疫（Immunity）的概念是指对传染因子再次感染有抵抗力。,现代的免疫概念认为：免疫系统具有防御、自稳和监视三种功能。 防御 指机体对入侵微生物的防御功能，包括非特异性的细胞防御功能，即排除异物的功能。 自稳 是指一切多细胞的生物具有保持自身细胞类型、代谢类
8、型的功能。包括排除受损衰老的细胞成分。 监视 指识别体内不断产生的变异细胞（如肿瘤细胞），包括排除它们的能力。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（3）,总之，机体的免疫（Immunity）功能是指： “识别自己，排斥异己”的一种生理功能。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（4）,免疫系统的细胞和组织器官,机体的免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。,（四）益生菌的生理作用 免疫调节作用及其机制（5）,免疫系统可分为：,天然免疫系统（Innate Immune system） 机体生来具有的抵御外来入侵异物、细菌、病毒。但对蛋白质性质抗原无作用，无记忆功能,肥大细胞（m
9、ast cell） 巨噬细胞（macrophage） 天然杀伤细胞(Nature Killer,NK) 中性粒细胞 可溶性分子如补体,非特异性免疫系统：在机体感染早期抑制微生物繁殖，扩散，甚至清除。,获得性免疫系统（Adapstive immune system） 有记忆功能,T细胞,B细胞：通过B细胞受体，识别抗原而活化 增殖 浆细胞 抗体,CD4+:辅助性T细胞 细胞因子 CD8+:杀伤性（细胞毒）性细胞 直接杀伤靶细胞,免疫系统,抗原是指能与淋巴细胞上独特的抗原受体特异性结合诱发（活化或抑制），淋巴细胞产生免疫应答反应的入侵异物（细菌、病毒、寄生虫、异体蛋白和药物等） 抗体与抗原特异性结
10、合的具有免疫功能的球蛋白。人的抗体分为五大类：IgG、IgA 、IgM、IgD和IgE。抗体由浆细胞（B淋巴细胞）合成。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（6）,2. 益生菌免疫调节作用机理 这是目前研究最多，也是研究较为透彻的一个领域 （1）胃肠粘膜免疫系统（Mucosal immune system，MIS） 粘膜免疫系统是指机体与外界相通的胃肠道腔道表面的免疫。人体70%以上免疫细胞位于肠粘膜内。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（7）,粘膜免疫系统构成 粘膜淋巴小结： 广泛分布于粘膜固有层淋巴组织。包括集合淋巴小结和孤立淋巴小结两部分：集合淋巴小结如皮氏小结（Pey
11、ers patche）它是位于小肠粘膜绒毛细胞之下散在分布的细胞团，其中除B细胞外还包括巨噬细胞、树突状细胞及少量T细胞。在固有膜的皮氏小结团聚集成层称为集合淋巴组织，皮氏小结仅有输出淋巴系,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（8）,粘膜免疫系统构成 M细胞：又称潘氏细胞，在皮氏小结上方，它通过胞饮作用摄取肠腔内抗原形成吞饮小体，穿过M细胞，在另一侧排出传递给皮氏小结内的巨噬细胞或树突状细胞，也可通过引流淋巴管进入淋巴结，从而激活其中淋巴细胞,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（9）,粘膜免疫系统构成 孤立淋巴小结指广泛分布粘膜固有层中的活化B细胞，浆细胞、NK细胞和T细胞。这
12、些细胞通过分泌抗体和细胞因子等执行粘膜免疫功能。 集合淋巴小结主要由B细胞组成可产生IgA和IgE，孤立淋巴小结则以T细胞为主。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（10）,粘膜免疫系统构成 上皮间淋巴细胞和固有膜淋巴细胞 上皮间淋巴组织位于具有吸收功能的上皮细胞之间，主要是CD8型T细胞 固有膜淋巴细胞位于肠粘膜固有层内，含有大量浆细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及肥大细胞。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（11）,（2）肠道菌群对免疫功能影响 新生儿出生后，细菌就可按一定程序在肠粘膜粘附、定植构成原籍菌群。于是原籍菌群与肠粘膜构成一道保护屏障，阻止其
13、他细胞、病毒和食物抗原入侵，同时刺激肠道的免疫器官发挥较强免疫功能。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（12）,3. 益生菌免疫增强作用意义 益生菌存在，可以明显促进肠道菌群平衡，提高机体免疫水平，增强抗病能力，改善临床症状，辅助治疗已有疾病。 （1）抗炎抗感染 抗生素相关性肠炎：由于服用抗生素后引起严重度不同的，以腹泻为主要症状的疾病，称为肠菌群失调，用益生菌可辅助治疗。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（13）,（2）抗肿瘤 双歧杆菌在动物体内可抑制多种肿瘤生长如肝癌、结肠癌和乳腺癌，乳杆菌可明显降低MCA诱导小鼠肉瘤发病率，其机理： 降低肠内具有致癌相关细菌酶的活性，
14、如硝酸盐还原酶 激活体内免疫细胞 影响肿瘤细胞基因和酶表达，抑制癌细胞生长。,（四）益生菌的生理作用免疫调节作用及其机制（14）,（3）对自身免疫病影响 小结： 益生菌对机体免疫有明显促进作用 促进新生儿免疫系统成熟，促进肠粘膜局部和系统免疫作用 对特异性和非特异性免疫应答均有调节作用，维持机体健康状态时免疫功能正常水平，促进免疫功能在疾病状态时增强。 益生菌不同菌种，同一菌种不同菌株之间活性存在明显差别。,（四）益生菌生理作用改善胃肠道功能（1）,（二）益生菌改善胃肠道功能 益生菌改善胃肠道功能：包括组成生物屏障；调节胃肠道菌群，使有益菌占优势；润肠通便及保护胃粘膜等。,（四）益生菌生理作用
15、改善胃肠道功能（2）,1. 肠粘膜与有益菌优势 肠粘膜表层粘液也有益生菌结合受体，细菌等粘附后就不能到达场上皮细胞，粘液被不断剥离进入肠腔，代之杯状细胞分泌新粘液，所以一些细菌如数量少，只在肠道内短暂定植，而只有当细胞增殖超过粘液层的转换和剥离，才可大量定植在肠上皮。 肠道内益生菌如果通过占位竞争、营养竞争能在肠道内大量繁殖。占优势后生成生物屏障防止有害菌在肠中繁殖发育,（四）益生菌生理作用改善胃肠道功能（3）,2. 通便 益生菌如双歧杆菌产生有机酸，使肠道pH下降，渗透压升高，水分进入肠腔，加之肠蠕动加快缓解便秘。 3. 保护胃肠粘膜 动物实验证明，乳酸菌能降低因摄入大量酒精后大鼠血清中乙醇
16、浓度，病理检查结果显示，乳酸菌能减轻酒精对胃粘膜的损伤，同时对酒精肝损伤有一定保护作用。,（四）益生菌生理作用改善胃肠道功能（4）,（三）益生菌改善维生素代谢 益生菌如双歧杆菌，不仅合成各种维生素VB1、VB2、VB6、VB12、烟酸和叶酸，还能通过抑制某些维生素分解菌，来保障机体维生素供应，如它能抑制分解VB1的芽胞杆菌。,（四）益生菌生理作用降胆固醇作用（1）,（四）益生菌降低动物和人体血浆胆固醇作用 Akalin用含有德氏乳杆菌的酸乳酪喂养老鼠发现动物血浆总胆固醇和LDL显著下降，粪便中乳杆菌数量大大提高，而肠球菌数量降低。 Xiao用一种双歧杆菌发酵牛奶制品，进行鼠和人的实验，血浆胆固醇明显下降。 有人从1974-2000年评价465人服用发酵牛奶制品对人体血脂作用，总胆固醇降低5.4%-23.2%，LDL
