先天性肾上腺皮质增生症2

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1、先天性肾上腺 皮质增生症（二） （congenital adrenalhyperplasia，CAH）,第三军医大学西南医院 内分泌科,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,CAH 定 义 CAH 病 理 生 理 CAH 分 类 CAH 治 疗,主要内容-复习（）,CAH概述,先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 是一组常染色体隐性遗传病， 90%95%是由于21-羟化酶先天缺陷 导致肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素 (ACTH) 增高，使酶阻断前质17羟孕酮 (17-OHP) 及旁路代谢产生雄激素(睾酮) 增高而引起女性男性化、男性假性性早熟； 其中75%的患儿为失盐型，表

2、现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。 糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗方法,新生儿中的发病率为1/160001/20000。 误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上腺皮质功能减退危象而危及生命。 随着国内新生儿CAH筛查的逐步开展、临床医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患儿在临床症状出现前或出现后就得到早期诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年终身高,CAH病理生理,肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成 球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源 束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的

3、合成场所 网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素,肾上腺,肾上腺皮质激素 盐皮质激素：醛固酮 糖皮质激素：可的松、氢化可的松 性激素：雄激素 皮质 : 约占肾上腺的8090。由外向内可分为球状带、束状带和网状带三层 髓质 约占肾上腺的1020,肾上腺皮质激素的合成及调节,正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素 他们的合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节 ACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激素增多（或减少） 当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定,醛固酮合成又受肾素-血管紧

4、张素的调节 当血管紧张素水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加， 肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少 经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量,肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统激活,血管紧张素原,血管紧张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT1,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,心、血管重构,CAH临床概述,女孩多见，男：女约为1:2 临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度 常见的酶缺陷包括: 21 - 羟化酶（占90%95%） 11 - 羟化酶、占58 17 - 羟化酶 罕见 3 - 类固醇脱氢酶、及其少见,CAH的

5、分子遗传学,先天性肾上腺皮质增生,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮 Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮 17-OH Pregnenolone,去氢表雄酮 DHEA,孕 酮 Progesterone,雌二醇 Estrodiol,睾 酮 Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OH Progesterone,雌 酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素

6、,性激素,CYP21,皮质醇,Cortisol,复习：21-OHD的临床表现,(一)皮质醇或皮质醇+醛固酮分泌不足引起的后果 失盐型：皮质醇+醛固酮分泌严重不足。产前发病 出生后2-3周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。 单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分泌代偿性升高。产前发病 患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等， 一般不会出现肾上腺危象。 非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常。产后发病,（二）雄性激素分泌过多引起的后果： 失盐型：雄性激素分泌明显增多 胎儿期即受影响，所以出生时女性

7、外阴呈假两性畸形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男性，但阴囊中无睾丸。子宫、卵巢存在。 男性：出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴囊有色素沉着和皱褶。出生后生长快，身高会比同龄儿高，但骨骺线愈合早，最后身高矮。 女性：男性化表现突出：肌肉发达、喉结增大、嗓音变粗，男性毛发，女性乳房不发育、原发闭经。 单纯男性化型：基本上同失盐型，程度稍轻。 非经典型：男性化轻微或没有。,复习：21-OHD的临床表现,2,先天性肾上腺皮质增生 - 21-羟化酶缺陷症,肾上腺CT平扫和增强扫描,2,先天性肾上腺皮质增生 - 21-羟化酶缺陷症,骨骺已闭合,2,先天性肾上腺皮质增生 - 21-羟化酶

8、缺陷症,肾上腺CT平扫加增强扫描,复习：21-OHD的治疗,、盐皮质激素治疗 、失盐型很需要，经典型最好也能用，非经 典型不需用。 、9-氟皮质醇 0.050.1mg/d。 、用盐皮素后可酌减糖皮素剂量。 、失盐型要增加NaCl的摄入量。,21-OHD的治疗,（三）手术治疗 外阴整形手术： 3岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成年后阴道成形术。 改良方案：1岁以内进行一次性外阴成形术 双侧肾上腺全切术： 适合于严重的失盐型病人，术后终生激素替代治疗。,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,先天性肾上腺皮质增生 - 11b-羟化酶缺乏,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮 Pregnenolon

9、e,17-羟孕烯醇酮 17-OH Pregnenolone,去氢表雄酮 DHEA,孕 酮 Progesterone,雌二醇 Estrodiol,睾 酮 Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OH Progesterone,雌 酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,CYP11B,皮质醇,Cortisol,11B一羟化酶缺陷将无法催化11-去氧皮质酮和

10、11-去氧皮质醇发生进一步反应，使之不能转化，进而使盐皮质激素的前体去氧皮质酮-(DOC)与皮质醇生成减少。 由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而表现为皮肤色素沉着、双侧肾上腺增生。 而由于DOC具有强的盐皮质激素作用，可引起钠潴留、血容量增加、尿钾排出增加，使PRA受到抑制，表现为高血压和低血钾。 同时过量的部分前体物质将通过17ct一羟化酶1 7，20碳链裂解酶途径生成过量的雄激素，进而表现为女性男性化、假两性畸形、男性假性性早熟,11-羟化酶缺陷症 11-OHD,病例数占CAH第二位，约58，活产婴儿的1/100,000； 以色列及某些国家中的犹太人发病率高，占活产婴

11、儿的1/30,0001/40,000； 摩洛哥犹太人占活产婴儿的1/5000；我国无数据；,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,CPY11B1 基因W116C/L299P 两位点错义突变与该病有关。临床表现为程度较轻的男性化症状， 可有血压增高、钠潴留等表现 临床表现与21-羟化酶轻微缺乏类似，程度较轻 可有高血压和尿潴留 高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压回升,约2/3患者有高血压、低血钾 女性：男性化，但一般男性化体征较弱 只有阴蒂肥大，月经紊乱 男性：患儿出生时外生殖器发育多正常，到儿童期才出现性早熟体征 4. ACTH轻度升高或正常，皮质激素低 5. RA

12、S系统受抑制,先天性肾上腺皮质增生 - 11b-羟化酶缺乏,11-OHD分子遗传学和病理生理,CYP11B1基因位于染色体8q21-22 11-羟化酶缺陷使11-脱氧皮质醇转变为皮质醇，以及11-脱氧皮质酮转变为皮质酮受到阻断。 其结果是：F，Ald，ACTH，P，17-OHP，DOC（去氧皮质酮），DHEA（脱氢表雄酮） ，A4 雄烯二酮），T。,11-OHD的临床,因T，出现男性化的表现，一般比21-OHD轻； 因DOC，会出现高血压（轻至中度），有些会有低血钾。虽F，不会出现失盐表现，不会出现肾上腺危象。 经典型：出生时或儿童早期已有男性化及高血压。 非经典型：出生时无男性化表现及高血压

13、，至青春期后才出现，轻微。 治疗：用地塞米松或强的松,3-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）,3-羟类固醇脱氢酶缺乏症 （3-HSD）,罕见 3-HSD基因突变 男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂 女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化 新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重,17-羟化酶缺乏症 （17-OHD）,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮 Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮 17-OH Pregnenolone,去氢表雄酮 DHEA,孕 酮 Progesterone,雌二醇 Estrodiol,睾 酮 Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11

14、-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质醇,Cortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OH Progesterone,雌 酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,3b-HSD 3b-HSD,CYP17,CYP17,先天性肾上腺皮质增生 - 17a-羟化酶缺陷症,2,先天性肾上腺皮质增生 - 17a-羟化酶缺乏,社会性别：女性，19岁，学生，主因逾青春期第二性征不发育， 发现高血压、低血钾7天入院,幼稚性女性外阴，人工阴道成形术后,17-羟化酶

15、缺乏症（17-OHD）,罕见；由CYP17 基因发生突变, 该基因位于人类常染色体10q24-25， 17-羟化酶缺乏，使糖皮质激素及性激素合成受阻，从而出现高血压、低血钾，并伴有性发育异常等一系列症状， 女性：则出现第二性征不发育、原发闭经， 男性：出现假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸 低钾性碱中毒和高血压,先天性肾上腺皮质增生 - 17a-羟化酶缺陷症,在国内报道中发病率仅次于CYP21缺陷症的CAH，有地域和种族差异。 以皮质醇合成不足、性激素分泌减少为主要表现 智力正常，体力较差，易感冒 经典的临床表现是男性女性化、女性发育差，无月经来潮，高血压、低血钾,此酶缺乏时不能将孕酮和孕烯醇酮转化为17一OHPN 17-羟孕烯醇酮，从而阻断了糖皮质激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向盐皮质激素方向转化，盐皮质激素产生通路中DOC大量增加。 该物质同时具有糖皮质和盐皮质激素的作用，前者足以代偿皮质醇的不足，所以患者极少出现肾上腺皮质功能不足的表现；而后者可引起钠潴留、血容量增加和高血压，并且引起PRA抑制，进而使球状带醛固酮分泌减少，表现为低肾紊性高血压、低血钾、醛固酮水平降低。由于糖