河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性

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1、第十二章 药物制剂的稳定性,第一节 概 述,药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,二、研究药物制剂稳定性的任务,具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药

2、物制剂。,第三节 制剂中药物的化学降解途径,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,掌握,一、水解,药物降解的主要途径 主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。,1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。 特别在碱性溶液中，水解完全。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。,盐酸普鲁卡因 碱性条件下水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，即失去药效 。 在偏酸性条件下较稳定。在pH 3436时最稳定。pH43435的普鲁卡因注射液，经七年留样观察后，测定含量(在自然条件下贮存只下降22。按

3、照加速试验法，在20，pH 45，七年含量下降为29。 当pH过高时不仅使水解速度加快，且促使对氢基苯甲酸进一步氧化，变为黄色。,酯类药物的水解,酯类药物的水解,乙酰水杨酸 芳香酯类，很易受专属酸、碱催化水解。 极少量水份或碱性物质即可促使水解反应进行。 其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级反应。,酯类药物的水解,毛果云香碱 毛果云香碱具有内酯结构，其水溶液的水解，亦受酸碱催化，其中包括有开环和平衡过程。,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 稳定性较酯类为好,2. 酰胺类药物的水解,（1）氯霉素,氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,2. 酰胺类药物的水解,青霉素

4、类:存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类:含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。,（2）青霉素和头孢菌素类,2. 酰胺类药物的水解,青霉素,在碱性溶液中容易水解。 有些酰胺类药物，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解（利多卡因）。,（3）巴比妥类,利多卡因,阿糖胞苷 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要是水解作用。,3. 其他药物的水解,药物变质最常见的反应。 失去电子为氧化。在

5、有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后，效价损失，且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。,二、氧化,这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,1.酚类药物,肾上腺素,去甲肾上腺素,多巴胺,水杨酸钠,2.烯醇类,维生素C，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。 在有氧条件下，先氧化成去

6、氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳。由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。,芳胺类如磺胺嘧啶钠。 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,3.其他类药物,磺胺嘧啶钠结构式,氨基比林结构式,盐酸氯丙嗪的化学结构式,1.异构化 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 光学异构 (optical isomerization) 几何异构(geometr

7、ic isomerization),三、其他反应,分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 外消旋化作用 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,（1）光学异构化,差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。 含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。 四环素：酸性差向异构化 毛果芸香碱：碱性差向异构化,（1）光学异构化,毛果

8、芸香碱,四环素,有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。 除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,（2）几何异构化,维生素A,聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 青霉素形成高聚物（如青霉噻唑 ）诱发过敏反应。,2.聚合(polymerization),对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。,3.脱羧,普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。

9、碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。,普鲁卡因盐酸盐,第四节 影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法,制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素,一、处方因素,专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ：H+或OH- 不仅影响水解反应而且影响氧化反应 酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解。 水解速度，主要由pH决定。 在pH很低时：主要是酸催化 在pH较高时： OH-催化 反应速度常数lgk对pH作图pH-速度图。 V形、S形等,（一）pH的影响,一般药物的氧化作

10、用也受H+或OH-的催化. 因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明. pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。 尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节,（二）广义酸碱催化的影响,按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用

11、（如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）,对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 处方中常用介电常数低的溶剂降低药物分解速率。,（三）溶剂的影响,离子引入：电解质（调节等渗），盐（如一些抗氧剂）（防止氧化），缓冲剂（调节pH）。,（四）离子强度的影响,（五）表面活性剂的影响,表面活性剂对制剂稳定性的影响建立在实验基础上 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加。 如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶

12、团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。 有时表面活性剂使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。 氢化可的松：有人评价了一系列商品基质对其稳定性的关系。结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。 乙酰水杨酸栓剂：基质聚氧乙二醇也可使其分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,外界因素,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,

13、各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,（一）温度的影响,Vant Hoff规则：一般来说，温度升高，反应速度加快。温度每升高10C，反应速度约增加24倍。 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是一个粗略的估计。 Arrhenius方程：定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,（一）温度的影响,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。（有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。） 那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计

14、合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。,（二

15、）光线的影响,光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。 药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。 对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,（二）光线的影响,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径： 氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。 在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧

16、，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。,（三）空气（氧 ）的影响,液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体（二氧化碳或氮气），置换其中的空气，但一定要充分通气。 固体药物：通惰性气体，或真空包装。 加入抗氧剂（强还原剂；链反应阻化剂；协同剂,（三）空气（氧 ）的影响,来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用 解决办法： 选用纯度较高的原辅料 操作过程中不要使用金属器具 加入螯合剂等附加剂 有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,（四）金属离子的影响,无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。,（五）湿度和水分的影响,包装设计的目的： 排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰； 同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。 包装容