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1、第六章 脂代谢,Chapter 6 LIPID METABOLISM,-脂肪酸的生物合成及 磷脂和胆固醇代谢,第六章 脂代谢,第一节 脂类的消化吸收和转运 第二节 脂肪的分解代谢 第三节 脂肪酸和甘油三酯的生物合成 第四节 磷脂代谢 第五节 鞘脂类代谢 第六节 胆固醇代谢 第七节 脂类代谢的调节 第八节 脂肪代谢紊乱,一 脂肪酸的生物合成 二 脂肪(三酰甘油)的生物合成,第三节 脂肪酸和甘油三酯的生物合成,饱和脂酸:,一 脂肪酸的生物合成,合成部位: 肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等多种组织 肝脏是人体合成脂酸的主要部位。 从头合成：细胞溶胶。 碳链的延长：线粒体和内质网,合成原料:, 碳源:乙酰
2、CoA。,ATP, HCO3-(CO2) , NADPH及Mn2+等。,柠檬酸-丙酮酸循环(三羧酸转运体系) 线粒体基质细胞溶胶,NADPH:戊糖磷酸途径 柠檬酸丙酮酸循环 光反应,一 脂肪酸的生物合成,1 脂肪酸合成的碳源 乙酰CoA的转运 丙二酸单酰CoA(malonyl CoA)的形成(乙酰CoA和碳酸氢盐) 脂肪酸合酶 由脂肪酸合酶催化的各步反应软脂酸的合成 软脂酸合成与分解的区别 脂肪酸碳链的延长及去饱和,一 脂肪酸的生物合成,胞浆中饱和脂酸的生物合成-丙二酸单酰CoA途径,一 脂肪酸的生物合成,棕榈酸中碳原子的来源：,三羧酸转运体系 (柠檬酸-丙酮酸循环),丙酮酸 羧化酶,1 脂肪
3、酸合成的碳源 乙酰CoA的转运 三羧酸转运体系(tricarboxylate transport system) 柠檬酸-丙酮酸循环， 柠檬酸是乙酰基的载体,三羧酸转运体系：,每经柠檬酸-丙酮酸循环一次，可使1分子乙酰CoA由线粒体进入胞液，同时消耗2分子ATP，消耗1分子NADH, 产生1分子NADPH。,2 丙二酸单酰CoA(malonyl CoA)的形成 (乙酰CoA和碳酸氢盐),乙酰CoA是引物，丙二酸单酰CoA(丙二酰CoA)是合成用的底物。 奇数碳脂肪酸合成的引物： 丙二酸单酰CoA,乙酰CoA羧化酶 (acetyl- CoA carboxylase)： 以生物素为辅基，是脂肪酸合
4、成的限速酶。,大肠杆菌(E. coli): 乙酰CoA羧化酶多酶复合物，含有三个蛋白： 生物素羧基载体蛋白(biotin carboxyl-carrier protein , BCCP) ：结合生物素辅基 生物素羧化酶(biotin carboxylase, BC)：催化生物素羧化 羧基转移酶(carboxyl transferase, CT)：催化生物素上的 活性羧基转移，合成丙二酸单酰CoA 哺乳类和鱼类的三种酶活性都在一条肽链上。,乙酰CoA羧化酶是别构酶：,底物结合位：结合HCO3- , 结合在生物素上， 结合乙酰CoA 效应物结合位：结合 柠檬酸(+) 无活性乙酰CoA羧化酶 活性酶
5、 （平行单体形式） （纤维状聚合体长丝） 乙酰CoA羧化酶是共价调节酶：磷酸化后失活,植物和细菌乙酰CoA羧化酶不受柠檬酸和磷酸化调节,乙酰CoA羧化酶活性的调节,软脂酰CoA（-）,3 脂肪酸合酶,软脂酸（palmitic acid）是脂肪酸从头合成的终产物， 是其它脂肪酸合成的前体。 E. coli和植物中，脂肪酸合酶为多酶复合体. 包括： 6个酶 酰基载体蛋白(acyl carrier protein, ACP) ACP辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺；摆臂 结合并转运脂酰基,脂酰基载体蛋白(ACP)的辅基结构,辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺,羟,羟,3 脂肪酸合酶,动物体内: 脂肪酸合酶是单一肽
6、链，由一个基因编码, 同时具有ACP和7种酶活力。 第七种酶为：软脂酰-ACP硫酯酶，催化软脂酰-ACP脱去ACP成为软脂酸。 酶以二聚体形式存在，反平行配置。P261,软脂酰-ACP硫酯酶,脂肪酸合酶系结构模式,ACP,乙酰CoA:ACP转酰酶,AT 丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶,MT -酮（脂）酰-ACP合酶,KS -酮（脂）酰-ACP还原酶,KR -羟（脂）酰-ACP脱水酶,HD 烯（脂）酰-ACP还原酶,ER,脂酸的合成：,启动、装载（丙二酸单酰基的转移）、 缩合、还原、脱水、还原,4 由脂肪酸合酶催化的各步反应 软脂酸的合成（ E. coli ）,软脂酸的合成步骤（ E. coli
7、 ）：,（1）启动（priming） 乙酰CoA与ACP作用： E1：乙酰CoA:ACP转酰酶（AT） 乙酰CoA + ACP-SH 乙酰- S- ACP + CoASH 乙酰- S- ACP + E2-SH ACP -SH +乙酰- S- E2 （2）装载（loading）丙二酸单酰基转移反应： E2：丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶（MT） 丙二酸单酰CoA + ACP-SH E2 丙二酸单酰-S-ACP + CoASH,脂肪酸合酶,（1）启动（priming）,（2）装载（loading）,乙酰CoA:ACP转酰酶,D-,羟,- 酮酰-ACP合酶 （KS）,- 酮酰-ACP还原酶 （KR）
8、,（3）缩合反应（condensation）：E3： - 酮酰-ACP合酶（KS）,O E2 S C - CH3 + -OOC - CH2 C S - ACP O CO2 E2-SH CH3 C - CH2 C S - ACP O O （4）第一次还原（reduction）： E4： - 酮酰-ACP还原酶（KR） CH3C-CH2CS-ACP E4 CH3CH-CH2CS-ACP O O NADPH+H+ NADP+ OH O 乙酰乙酰ACP D- - 羟丁酰-S-ACP,（5）脱水反应（dehydration）：,E5：羟酰-ACP脱水酶（HD） OH O H2O H O CH3CH-CH
9、2CS-ACP E5 CH3C=CCS-ACP H 巴豆酰-S-ACP （6）第二次还原反应： E6：烯酰-ACP还原酶（ER） H O NADPH+H+ NADP+ O CH3C=CCS-ACP E6 CH3CH2- CH2CS-ACP H 丁酰-S-ACP,D-,羟酰-ACP脱水酶 （HD）,烯酰-ACP还原酶 （ER）,1 启动,2 装载,3 缩合,4 还原,5 脱水,6 还原,每延长2碳单位消耗1个ATP和 2个NADPH,（7）软脂酸合成的延伸和释放,软脂酸合成的延伸和释放：,延伸：ACP手臂将丁酰基转移到 -酮酰ACP合酶的-SH上，并重复（2）-（6）的反应过程。直至合成16个C
10、原子为止。 释放：,经7轮cycle合成了棕榈酰-S-ACP,软脂酸合成的总反应式：,5 软脂酸合成与分解的区别 I,软脂酸合成和分解的区别 II,I 脂肪酸碳链的延长： （1）线粒体： 乙酰CoA是二碳片段的供体，供氢体为NADPH，沿着脂肪酸-氧化作用的逆反应延长。以硬脂酸为最多，可延长至24或26碳FA. （2）光滑型内质网：延长饱和或不饱和长链脂肪酸 以CoA代替ACP为脂酰基载体，沿着脂肪酸合成方式延长；丙二酸单酰CoA是二碳片段的供体，供氢体为NADPH。除脑组织外一般合成C18（硬脂酸）,脑可延长至24碳FA.,6 脂肪酸碳链的延长及去饱和,动物FA碳链的延长： 脂酰基载体是Co
11、A 供氢体是NADPH,动物FA碳链的延长： 脂酰基载体是CoA 供氢体是NADPH,II 脂肪酸的去饱和：,氧化脱氢途径；光滑型内质网 （1 ）单烯脂酸(monoenoic acid)的合成： 人体内有 4, 5, 8, 9去饱和酶，属混合功能氧化酶；该酶不能在C10与末端甲基之间形成双键 软脂酸 脂酰CoA去饱和酶系 棕榈油酸 (16, 9 ) 硬脂酸 油酸（18, 9 ),去饱和酶系：在哺乳动物肝脏和脂肪组织中。,光滑型内质网,（2 ）多烯脂酸的形成：植物 (不直接作用于游离脂肪酸) 至今在动物体内尚未发现有 9 以上的去饱和酶 亚油酸（18, 9,12) (linoleic acid)
12、 -亚麻酸（18, 9,12,15) (linolenic acid) 花生四烯酸（20, 5,8,11,13) 是含量最丰富的多烯脂酸,（半必需）,二 脂肪(三酰甘油)的生物合成,肝脏、脂肪组织最活跃, 小肠粘膜，内质网(SER) 1 甘油三酯合成的前体： 脂酰CoA：来自脂肪酸的活化 甘油-3-P：来自磷酸二羟丙酮 (脂肪组织) 或甘油磷酸化(肝脏） 2 三脂酰甘油的生物合成途径： 脂酰CoA 酰基转移酶 酰基转移酶 甘油-3-P 溶血磷脂酸 磷脂酸 磷酸酶 甘油二酯 酰基转移酶 甘油三酯 H2O Pi,三脂酰甘油,二脂酰甘油,溶血磷脂酸,甘油磷脂经磷脂酶水解生成甘油、脂肪酸和各种氨基醇（
13、胆碱、乙醇胺和Ser等）,第四节 甘油磷脂代谢,一 甘油磷脂（phosphoglycerides)的分解代谢,磷脂酶 A1,磷脂酶 A2,磷脂酶 C,广泛分布于动物细胞细胞器、微粒体内，产物为溶血磷脂2。,存在于细胞膜及线粒体膜。大量存在在蛇、蜂、蝎毒中 。产物为溶血磷脂1。也以酶原形式存在于动物胰脏中, 急性胰腺炎时，磷脂酶A2原被激活。,存在于动物脑和微生物中，也水解鞘磷脂为神经酰胺 + 磷酸胆碱。,磷脂酶 D,磷脂酶 B1 水解溶血磷脂1,磷脂酶 B2 水解溶血磷脂2,磷脂酶催化磷脂水解的作用： （1）促使细胞膜不断更新 （2）清除自身氧化形成的毒性磷脂 （3）细胞膜中溶血磷脂的高集区，
14、细胞膜松弛，使生物大分子可以跨膜,甘油磷脂的代谢,甘油磷脂的生物合成载体：CDP （一）磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）的合成 （二）磷脂酰胆碱（卵磷脂）的合成 （三）磷脂酰Ser的合成 （四）磷脂酰肌醇（肌醇磷脂）的合成 （五）二磷脂酰甘油（心磷脂）的合成,二 甘油磷脂（phosphoglycerides)的生物合成,甘油磷脂的合成,1. 合成部位,2. 合成原料,* 甘油、脂肪酸、磷酸盐、胆碱、乙醇胺,丝氨酸、食物,糖代谢,食物,* CTP、ATP、丝氨酸、肌醇等,全身各组织，肝、肾、肠最活跃。 细胞溶胶,内质网细胞溶胶面和高尔基体膜（加工）上,3. 合成过程,策略1 CDP-二脂酰甘油,策略2 CDP-头基,磷脂酰甘油,磷脂酰甘油-3-磷酸,磷脂酰肌醇激酶,乙醇胺激酶,胆碱激酶,CTP：磷酸乙醇胺胞苷转移酶,CTP：磷酸胆碱胞苷转移酶,磷酸乙醇胺转移酶,磷酸胆碱转移酶,磷脂酰乙醇胺甲基转移酶,关键酶, 内质网膜上,S-腺苷甲硫氨酸,途径二：从头合成, CTP：磷酸胆碱胞苷转移酶（CT）： 存在在细胞溶胶和内质网中，与内质网膜结合时被激活。决定磷脂酰胆碱生物合成速度。 CT的活性调节因素： 磷脂酰胆碱 （促进与内质网膜结合） PK与磷酸酶（去Pi，与内质网膜结合） FA 二脂酰甘油 卵磷脂是人体中含量最多的磷脂，在蛋黄、大豆中含量丰富,
