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1、多巴胺能效应在中枢，主要有 4 条多巴胺能通路，一是中脑-边缘通路，二是中脑 -皮质通路，三是黑质-纹状体通路，四是下丘脑- 漏斗通路，现将介绍这些通路激动时的中枢效应和药物治疗。精神分裂症发病的三条神经通路精神分裂症涉及以下三条神经通路：中脑-边缘通路。从中脑腹侧被盖部到边缘系统有一条神经通路，称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。中脑-皮质通路。从中脑腹侧被盖部到前额皮质有一条神经通路，称为中脑-皮质通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路。皮质-边缘谷氨酸 -伽马氨基丁酸通路。从前额皮质到边缘系统有一条神经通路，称皮质- 边缘通路，该通路先由谷
2、氨酸能神经元传导，中途换元为伽马氨基丁酸神经元，终止于边缘系统，故又称皮质-边缘谷氨酸- 伽马氨基丁酸能通路。三条神经通路中多巴胺能的病态情况中脑-边缘通路。当中脑- 边缘多巴胺能通路功能亢进时，激动边缘系统的多巴胺 D2 受体，引起阳性症状，如幻觉、妄想。中脑-皮质通路。当中脑- 皮质多巴胺能通路功能低下时，前额皮质背外侧的多巴胺 D1 受体功能不足，引起阴性、认知症状，前额皮质背内侧部、眶部、扣带皮质前部的 D1 受体功能不足，引起心境症状（抑郁、悲哀、心境不稳和烦恼） 。皮质-边缘谷氨酸 -伽马氨基丁酸通路。当前额皮质功能低下时，皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能减退，该通路本是抑
3、制边缘系统多巴胺能的，当其功能减退时，中脑-边缘通路中多巴胺能脱抑制性释放，D2 受体功能亢进，引起阳性症状。药物治疗机制典型抗精神病药阻断中脑-边缘通路的多巴胺 D2 受体，治疗阳性症状；不典型抗精神病药不但阻断中脑-边缘通路的多巴胺 D2 受体，治疗阳性症状，而且阻断中脑-皮质通路突触前膜上的 5-羟色胺（5- HT）2a 受体，该受体兴奋时能抑制多巴胺释放，当被阻断时，导致多巴胺脱抑制性释放增加，激动前额皮质的多巴胺 D1 受体，改善阴性、认知和心境症状。抗阳性症状的其他机制如下：A抗 1 受体能强化抗 D2 受体效应，治疗阳性症状；B激发胆碱能 M4 受体有抗 D2 受体效应，治疗阳性
4、症状；C激发谷氨酸能激动皮质- 边缘通路，抑制 D2 受体功能，治疗阳性症状；D激发 GABA（伽马氨基丁酸）能激动皮质-边缘谷氨酸 -伽马氨基丁酸能通路功能，抑制 D2 受体功能，治疗阳性症状。一、中脑-边缘通路（ D2 受体）中脑-边缘通路多巴胺能亢进引起精神分裂症阳性症状、物质滥用、唤醒和激越，不足引起抑郁症和社交恐怖症。精神分裂症阳性症状激动多巴胺 D2 受体：由中脑腹侧被盖部到边缘系统（膈区、伏膈核和嗅结节）的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑- 边缘多巴胺能通路。当中脑-边缘通路的多巴胺能亢进时，激动突触后膜 D2 受体，引起阳性症状（如幻觉、妄想、瓦解症状和精
5、神病性攻击） 。三环抗抑郁药阻断多巴胺回收，单用于精神分裂症时，可能恶化偏执和瓦解症状；舍曲林有拟多巴胺能，曾有引起幻视的报告。尽管精神分裂症的神经化学变化多种多样，但最终的共同途径都是经多巴胺能亢进引起阳性症状。机制是：多巴胺能亢进提供一种异常驱动力，使病人的精神异常兴奋。当知觉和记忆异常兴奋时，表现为幻觉；当异常系统去解释异常体验时，表现为妄想。阻断多巴胺 D2 受体：抗精神病药阻断 D2 受体，消除异常动力，衰减异常兴奋。幻觉、妄想逐渐瓦解，退入意识幕后。阻断多巴胺 D2 受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、奎硫平和氯氮平。因为阻断 D2 受体强
6、度与改善阳性症状程度有关，而在阻断 D2 受体强度上，不典型抗精神病药比典型抗精神病药无任何优势，故当治疗阳性症状时，除氯氮平和奥氮平以外，不典型抗精神病药与典型抗精神病药等效。物质滥用犒赏通路： 多巴胺犒赏通路是指腹侧被盖部投射至基底前脑的内侧前脑束。具体地讲，从中脑被盖区投射到前额皮质，激动释放多巴胺，经前额皮质-伏膈核核部谷氨酸通路激活伏膈核，引起寻药行为。抑制中脑被盖区、前额皮质和伏膈核这三处的任何一处，都可阻止寻药行为。犒赏递质：有两种，一种是多巴胺，与鼓励和准备获得犒赏相关联，如动物交媾前的交配仪式、人类调情的愉快、用药前线索（如看电影上的人注射海洛因）引起的愉快渴望，表现为一阵激
7、动感、迫切感或渴望感。另一种是阿片类物质，与圆满犒赏相关联，包括镇静、休息和“极乐感” 。如急性饮酒能刺激-内啡肽释放，引起的是圆满犒赏。犒赏物质：阿片和大麻通过激动 受体而增加多巴胺能；苯丙胺通过激动多巴胺释放而增加多巴胺能；可卡因通过阻断多巴胺回收而增加多巴胺能；酒精和苯环已哌啶通过拮抗 N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起多巴胺脱抑制性释放；尼古丁通过激动尼古丁受体而增加多巴胺释放。这些物质均增加“强化中枢”（腹侧被盖区）的多巴胺能，引起快感和寻药动力，导致药物滥用 。苯二氮卓类药物通过拟 -氨基丁酸 A 型受体而抑制多巴胺释放，引起动力减退和虚弱感，治疗酒精滥用。唤醒和激越当多巴胺增强时
8、，对愉快或厌恶刺激反应增强，表现为唤醒，当对愉快刺激反应增强时，易感成瘾；当对厌恶刺激反应增强时，易感激越。多巴胺增强引起唤醒和激越的证据是：安非他酮拟多巴胺能，引起唤醒和睡眠障碍；抗精神病药阻断多巴胺能，有镇静和抗激越效应；苯二氮卓类药物强化皮质-边缘谷氨酸-氨基丁酸能通路，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；心境稳定剂升高 -氨基丁酸能，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；强迫症病人多巴胺能升高，对厌恶刺激反应过强，常伴激惹。增加性欲假定中脑-边缘 DA 神经元活性不足引起性欲减退，DA 引起性唤醒，佚事证据表明，病人服左旋多巴或 DA 激动剂（如抗帕金森氏病药物）增加性欲，服
9、增加DA 释放的抗抑郁药（如安非他酮）有时也增加性欲，睾酮在下丘脑提高 DA 能，增加性欲。抑郁症心境恶劣：假定素质性伏膈核多巴胺能低下导致持续的快感缺失，表现为持续 2 年以上的心境恶劣。由于青少年时期基础多巴胺能最低，故青少年起病。当犒赏刺激时，多巴胺一阵释放，引起犒赏效应，心境恶劣暂时缓解；犒赏刺激消失，多巴胺再度低下，再次陷入心绪恶劣。即使犒赏刺激持续存在，由于不再新颖，多巴胺不再释放增加，病人也会再次心绪恶劣，这可解释心境恶劣缘何波动，缓解期缘何不足 2 个月。心境恶劣有一个特点，不论用什么抗抑郁药，起初多少有效，过一段时间后效力减退，可能是这些药物作为一种新颖刺激（安慰剂样效应）
10、，引起多巴胺一阵释放，时间一长，该刺激不再新颖，多巴胺释放不再释放增加，再次陷入心境恶劣状态。重性抑郁症：当犒赏通路的多巴胺能非常低下时，引起严重的快感缺失，这是抑郁症的一项核心症状，重性抑郁症通过物质使用障碍而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，故其物质使用障碍率比普通社区人群高（27%：17%） 。安非他酮抑制去甲肾上腺素和多巴胺回收，治疗三环抗抑郁药难治的抑郁症有效。社交恐怖症社交焦虑症的多巴胺能低下有 5 方面证据：胆怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子纹状体 D2 受体减少，社交焦虑有孤独的人格特征，后者与 D2 受体少相关联；抑郁病人的脑脊液多巴胺低下与内向相关联，伴社交焦虑的惊恐障
11、碍病人脑脊液多巴胺代谢物高香草酸水平倾向低下，而不伴社交焦虑的惊恐障碍病人则不低下；社交焦虑障碍与帕金森病的发病危险性增加相关联，而后者的纹状体多巴胺水平低下；多巴胺阻断剂增加社交焦虑症状；社交焦虑障碍病人比健康对照者的纹状体多巴胺回收位点少， D2 受体结合率低。单胺氧化酶抑制剂：单胺氧化酶抑制剂抑制单胺氧化酶，导致单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）降解受阻，3 者浓度升高，而三环抗抑郁药阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素回收为主，阻断多巴胺回收为次，故社交焦虑障碍和不典型抑郁症（对拒绝敏感）用单胺氧化酶抑制剂效果好，而用三环抗抑郁药效果差 。提示在社交焦虑症中增加多巴胺的重要性，鉴于此，金
12、刚烷胺治疗社交焦虑症理论上有效，但尚待临床验证。二中脑-皮质通路（ D1 受体）中脑-皮质通路多巴胺能不足引起精神分裂症阴性、认知和抑郁症状，亢进引起强迫症。精神分裂症阴性、认知和抑郁症状激动多巴胺 D1 受体：由中脑腹侧被盖部到皮质区（扣带、鼻内侧区、前额区和梨状皮质）的通路称中脑-皮质通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路，当该通路功能不足时，激动突触后膜上的 D1 受体不足，引起阴性症状、认知功能和抑郁症状。并使前额皮质抑制边缘系统的能力减退，引起阳性症状。n-3 多不饱和脂肪酸缺乏：精神分裂症病人脑中 n-3 多不饱和脂肪酸不足，啮齿类动物证实，n-3 多不饱和脂肪酸
13、不足引起前额皮质突触前膜囊泡和 D2 受体数量减少，而给精神分裂症服 n-3 多不饱和脂肪酸则可能有效。不典型抗精神病药：不典型抗精神病药（如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮和阿立哌唑）阻断该通路突触前膜上的 5-HT2A 受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1 受体，改善阴性症状、认知功能和抑郁症状。舒必利：舒必利阻断中脑-皮质通路突触前膜上的 D2 受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜 D1 受体，改善阴性症状和抑郁症状，理论上还能改善认知功能，但未见相关报告。除舒必利外的典型抗精神病药不
14、但阻断该通路突触前膜上的 D2 受体，而且还阻断突触后膜上的 D1 受体，故不改善阴性症状，有时还恶化认知功能和抑郁症状。拟多巴胺药：拟多巴胺药（如金刚烷胺、溴隐亭和左旋多巴）也激动中脑-皮质通路，改善阴性症状和抑郁症状，有可能还提高认知功能，但同时也激动中脑-边缘通路，恶化阳性症状。如使用这类药物，须有抗精神病药保驾。强迫症多巴胺致强迫的证据和机理：神经成像研究表明，强迫症病人的基底节多巴胺转运体密度较高，D2 受体向下调节，提示强迫症病人的基底节多巴胺能增高。儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解多巴胺，病例对照研究发现，强迫症病人的 COMT 等位基因活性低，导致多巴胺降解困难，浓度升高
15、。当纹状体多巴胺升高时，对犒赏刺激反应过强，表现为工作和学习过于执着；对厌恶刺激反应过强，表现为强迫症状。多巴胺激动剂恶化强迫。健康志愿者和强迫症病人服用多巴胺激动剂，导致刻板行为，服用多巴胺阻断剂则强化抗强迫效应；多巴胺激动剂增加许多强迫症谱性障碍症状，包括抽动综合征和拔毛狂，而服多巴胺阻断剂则治疗这些症状 。激动 D1D3 受体引起类强迫行为。长期刺激动物的 D1 受体，引起类似人类的强迫行为。当拮抗 D1 受体时，抵消此效应；选择性 D2 和 D3 受体激动剂喹吡罗（Quinpirole ）长期治疗大鼠，引起仪式样动作，类似强迫症的检查行为。Metin 等开放性研究证明， 20 例难治性
16、强迫症病人用阿密舒必利（一种选择性多巴胺 D2 和 D3 受体拮抗剂）325mg.d-1 强化选择性 5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs ）治疗， 95%的病人显著改善。可是，我们对 1 例难治性强迫症用舒必利阻断 D2 和 D3 受体，并无治疗效果。多巴胺致强迫的机理。强迫症的发生机理可能是中脑-皮质多巴胺通路功能增强，抑制了前额皮质内侧部功能，前额皮质内侧部本来能抑制杏仁核，在被抑制后，杏仁核脱抑制兴奋，易获得和表达条件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦虑，表现为强迫症状。不典型抗精神病药可恶化强迫。不典型抗精神病药在中脑-皮质通路阻断 5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制释放，当激动前额皮质内侧部的 D1 受体，导致前额皮质内侧部抑制，杏仁核脱抑制兴奋，可引起或恶化强迫症状。抗多巴胺能治疗：溴隐亭在动物致刻板行为，在强迫症病人抗强迫症状。机制可能是：动物中枢多巴胺能正常，溴隐亭部分激动多巴胺 D2 受体，致刻板行为；强迫症病人
