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1、膀胱过度活动症的研究进展,膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)是排尿功能障碍常见的临床表现之一，2001年9月国际尿控学会（ICS）将其定义为在膀胱充盈期患者主观抑制排尿，但逼尿肌自发或被诱发收缩，引起膀胱内压升高（超过15cmH2O），从而引起一系列临床症状。,泌尿外科分会尿控学组将膀胱过度活动症定义为一种以尿急症状为特征的症候群,常伴有尿频和夜尿症状, 可伴或不伴有急迫性尿失禁；尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动, 也可为其他形式的尿道膀胱功能障碍。,OAB无明确的病因,不包括由急性尿路感染或其他形式膀胱尿道局部病变所致的症状。,由于 OAB 在全球范围内发病率较高
2、，并且对患者的生活影响较大，临床治疗效果也不尽满意，越来越受到国内外学者的高度重视，目前已成为基础与临床研究的热点问题之一，同时OAB的病因复杂，病理生理的认识仍未完全了解，仍需努力寻求其治疗的突破。,流行病学,研究表明，随着年龄的增长，OAB的患者人数急剧增加，约排在所有慢性疾患发病率的前十名内，比糖尿病及消化性溃疡还常见。,在欧美，4044 岁年龄组的男性患病率为3%，女性为9%，超过75岁的男性发病率为42% ，女性约为31%45。我国目前该病的流行病学资料缺乏,据科技日报2010年7月20日报道,中国首个大规模OAB流行病学调查结果显示,在 40岁以上人群中10% 的人可能患有此病。,
3、病因,因为OAB是基于患者主诉症状而定义的临床综合征，而动物无法表述症状因而无法建立可靠的动物模型。该病的病因尚不明确，根据发病机制可分为以下几类：,由非神经源性因素导致的逼尿肌不稳定,储尿期逼尿肌异常收缩引起储尿障碍、排尿障碍和排尿后不适。尿急可由于储尿障碍或者排尿障碍引起, 其他的如尿频和夜尿属于储尿障碍相应的临床症状。,膀胱感觉过敏导致较小膀胱容量时即出现排尿欲。尿肌与尿道外括约肌协同失调, 由于膀胱压力升高, 存在一定程度的物理刺激,逼尿肌去神经化,对副交感神经递质乙酰胆碱超敏感,加之梗阻后逼尿肌细胞肥大,继而呈锥状缺氧, 局部自由基及脂质过氧化物聚集 后,细胞膜通透性增加, 神经末梢
4、及逼尿肌兴奋性增加,盆底肌及尿道功能异常。周围神经病变 及信号传导增强、糖尿病等引起的骶髓周围神经病变，理论上应以逼尿肌无反射为主, 但亦有报告出现逼尿肌反射亢进, 可能与其病灶多发性有关。,精神及行为异常、激素代谢失调、神经系统机能退化均可出现急迫性尿失禁症状。脑桥上中枢神经对排尿反射主要起抑制作用, 此处病变导致逼尿肌反射亢进发生率为75%100%；帕金森病患者逼尿肌反射亢进发生率为 37%83%；老年男性脑卒中、脑外伤患者相关中枢神经系统机能减退可引起急迫性尿失禁。研究表明，白种人、胰岛素依赖性糖尿病、长期抑郁等是 OAB 发病的高危因素。,特定受体功能亢进，如P2X。,分类,按照病因分
5、类分为无明确病因的特发性OAB和有明确病因的继发性OAB。,按发病机制不同分类：一类是逼尿肌反射亢进，常由明确的神经系统损害引起。 另一类是逼尿肌不稳定，发病原因可能是膀胱自身的特异或非特异性感染，放射性膀胱炎，间质性膀胱炎，膀胱出口梗阻或心理精神性因素等。,根据影像尿动力学分为: 型, 影像尿动力学检查未发现逼尿肌的不随意收；型, 影像尿动力学检查发现有逼尿肌的不随意收缩, 但患者可以感知收缩并能够抑制它；型, 影像尿动力学检查有逼尿肌的不随意收缩, 患者也可以感知收缩并且能够使括约肌收缩, 但不能抑制逼尿肌收缩；型, 影像尿动力学检查有逼尿肌的不随意收缩,患者不能够感知,也不能够引起括约肌
6、收缩和抑制逼尿肌不随意收缩。,治疗,目前针对 OAB 的治疗在临床上呈现多样化，治疗方法有膀胱训练、生物反馈、口服药物、膀胱灌注药物、骶神经刺激、盆底电刺激、手术等。治疗原则是增加尿量以减少尿频和夜尿、减轻尿急症状以及减少尿急性尿失禁的发生。,行为治疗,行为治疗主要包括生活方式的指导、膀胱训练、物理治疗和排尿辅助。行为治疗的优点是无创，无副作用，可以随时联合其他治疗方式，因此被认为是首选治疗OAB的方式。,生活方式的指导,关于生活方式与尿频的研究较多，但对生活方式的改变和尿频症状改善二者之间关系的研究仍较少，在生活方式指导的治疗方面的研究证据仍不足。Bryant报道了一项关于咖啡因对尿频、尿急
7、及急迫性尿失禁影响的随机试验，认为在OAB患者中限制过多的饮水和咖啡因的摄取可以改善尿频和急迫性尿失禁。,膀胱训练,膀胱训练治疗OAB的疗效是肯定的。通过膀胱训练, 抑制膀胱收缩, 增加膀胱容量。训练要点是白天多饮水, 尽量忍尿, 延长排尿间隔时间；入夜后不再饮水,勿饮刺激性、兴奋性饮料,夜间可适量服用镇静安眠药物以安静入睡。治疗期间记录排尿日记,增强治愈信心。,具体方法,(1) 延迟排尿,逐渐使每次排尿量大于300ml适用于尿急、尿频等OAB症状明显的患者。其治疗原理为重新学习和掌握控制排尿的技能,打断精神因素的恶性循环,降低膀胱的敏感性。对于低顺应性膀胱、充盈期末膀胱压大于30mmHg的病
8、例,不主张进行延时排尿训练。,。(2) 定时排尿 (tied voiding),主要是通过减少尿失禁次数,提高生活质量。适应证: 尿失禁严重且难以控制者,重尿频是禁忌证。,Song及其同事们报道了膀胱训练和（或）托特罗定治疗女性临床疗效的一项前瞻性随机试验，139例女性患者被随机分成膀胱训练组、托特罗定组和联合治疗组，通过为期12周的治疗，膀胱训练组中，其尿频和夜尿症状改善率分别为25.9%和56.1%， 平均尿急症状改善率达44.8%。联合治疗组中，其尿频和夜尿症状改善率分别为 33.5%和66.3%，平均尿急症状改善率达60.2%。,盆底肌训练,通过生物反馈或其他指导方法,患者可学会通过收
9、缩盆底肌来抑制膀胱收缩以及其他抑制尿急的策略。目前单纯盆底肌训练在国外应用很少,为获得盆底肌训练治疗的最大功效,常结合生物反馈方法。盆底肌肉训练还包括盆底肌肉电刺激治疗等。,Goode采用随机控制试验对比生物反馈结合行为疗法和奥希布宁药物治疗 OAB的效果，197 例 5592 岁的老年患者中,行为治疗和奥希布宁治疗后, 尿失禁发生率分别减少80.7% 和 68.55%,提示行为疗法应作为治疗 OAB患者的最初治疗方法。,生物反馈疗法,本疗法利用现代电子学仪器,将与心理生理过程有关的人体机能活动的某些生物学信息(如肌电活动、皮肤温度、血压和脑电活动等)加以处理,以信息馈的形式反映出来,使机体得
10、以了解自身的机能状态,并有意识地控制自身的心理生理活动,达到调整机体功能和防病治病的目的。,生物反馈种类很多,主要有肌电 生物反馈、脑电生物反馈、心率生物反馈、血压生物反馈、胃肠pH值生物反馈等。目前在泌尿外科中广泛应用于压力性尿失禁、小儿遗尿、各种原发性或继发性排尿功能障碍及尿道综合征疗效明显。,汪庆玲等报道生物反馈疗法是治疗 儿童原发性遗尿症的有效方法。张晓红等研究提出生物反馈盆底肌肉训练是 一种安全、有效治疗女性压力性尿失禁的方法,尤其是对于年轻、尿失禁程度较轻的患者效果更佳。,Ansari近期报道了一项单中心的生物反馈和盆底肌锻炼治疗下尿路功能障碍研究的临床疗效，通过对30例小儿患者的
11、生物反馈和盆底肌锻炼治疗年的随访，平均膀胱容量增加了12.25%，52%的病例脱离药物治疗，71%的病例不再进行清洁导尿治疗。,其他行为治疗,其他行为治疗 如催眠疗法等。但行为治疗也有其局限性, 需要患者的积极配合, 否则会影响治疗效果；其次,医师治疗的方法缺乏有效性也可影响行为治 疗的效果。膀胱训练虽可单独实行,但目前仍建议与药物治疗结合,以提高疗效。,药物治疗,药物治疗是治疗的基础，有许多报道指出药物治疗联合行为治疗可以起到更好的治疗效果。抗胆碱能药物目前仍是治疗OAB最常见的药物，其疗效和安全性的研究是比较肯定的，但其副作用的研究也越来越受到重视。,抗胆碱能药物,仍然是临床上治疗 OAB
12、 的主要方法且是被足够的临床实践证明的,由于该类药物是通过毒蕈碱受体对乙酰胆碱的调节从而调节中枢神经系统的兴奋性，故在发挥调节膀胱过度活动的同时也引起了一些副作用，如口干、便秘、嗜睡、视力模糊等。这些副作用也在一定程度上限制了该类药物的广泛应用。然而随着年龄的增长人体血脑屏障通透性的增加，中枢神经系统的症状在老年患者身上就显得格外重要20。,Meek等通过完全随机的方法对临床上常用的抗胆碱能药物的研究表明，应用抗胆碱能药物组比应用安慰剂组更能引起便秘，不同药物之间引起便秘的差异仍需要进一步研究。包括 M受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂，一线药物有索利那新( solifenacin)，托特罗定(tol
13、terodine)、曲司氯胺(trospium ), 其他药物有奥昔布宁 (oxybutyn in) 、丙哌唯林(propiverine)、普鲁苯辛等。,索利那新,目前临床上用于治疗OAB的抗胆碱能药物多是非选择性的， M受体包 括 M1、M2、M3、M4、M5共 5种亚型。其中M3受体是控制逼尿肌的主要亚型,而M3分布于膀胱逼尿肌和唾液腺。因此M受体拮抗剂的受体选择性和膀胱选择性就是影响其疗效和产生不良反应的主要因素。,如托特罗定或选择性很低的如奥昔布宁，它们不仅能阻断膀胱逼尿肌上的M3受体,还能阻断其他受体亚型，如影响认知功能的M1受体和影响心肌功能的M2受体，因此在治疗OAB的同时会产生
14、很多不良反应。索利那新是一种在临床上治疗OAB尿失禁和其他症状的新型抗胆碱药。索利那新对膀胱M受体的亲和力是唾液腺的6.5倍，具有更高的M受体选择性，与阿托品、奥昔布宁等传统的M受体拮抗剂相比，作用更强，不良反应更轻微。,Ikeda等通过对麻醉小鼠的研究表明索利那新抑制膀胱收缩的有效性是抑制唾液腺分泌的47倍， 而奥西巴宁却具有很少的膀胱选择性。Oki等通过对小鼠的研究表明口服索利那新能够在小鼠体内内与毒蕈碱受体广泛的结合，并且这种结合能够在表达M3受体的组织中持续更长时间。,吴士良等通过对索利那新对尿急及急迫性尿失禁治疗的疗效及安全性上进行的随机对照、双盲双模拟多中心研究报告显示，索利那新不
15、论在总的不良反应发生率还是在最主要不良反应发生率上，均明显低于托特罗定。,达非那新与索利那新相似，也是一种高选择性M3受体阻断剂，对M3受体的 选择性比其他受体压型高59倍，控制膀胱收缩的同时，不产生认知功能损害及心血管的不良反应，临床耐受性良好。,托特罗定,主要为M2受体阻断剂，有轻度M3受体阻滞作用，该药亲和力和专一性较强，对膀胱M受体的选择性明显强于腮腺，抑制膀胱收缩的作用明显强于抑制唾液腺的分泌，减轻了口干等不良反应，但有研究表明该药能导致皮肤的不良反应,弗斯特罗定是一种选择性 M 受体拮抗剂，口服给药后迅速而完全地被水解为活性产物5-羟甲基托特罗定，其代谢产物能抑制人类毒蕈碱受体。N
16、ey 等的研究表明弗斯特罗定及其代谢物是没有选择性的、竞争性拮抗人类毒蕈碱受体的拮抗药，其代谢产物比母体化合物更有效。临床试验表明弗斯特罗定能明显改善膀胱过度活动患者的健康相关质量、治疗反应率、Likert scale 评分,Schneidr综述了近期治疗OAB的抗胆碱能药物的进展，所有临床应用的抗胆碱能药物的疗效均经过了随机、双盲试验的验证，而且也得到许多综述和meta分析的肯定。除了奥昔布宁在口干和中枢神经的副作用方面较多以外，所有药物在耐受性方面均相当。,目前，研究的热点聚焦在了高选择性或者超选择性的M受体阻滞剂，希望高选择或超选择作用于膀胱M受体，减少对身体其他部位和器官M受体的作用，从而减少药物所带来的副作用。,Salcedo报道了一种新的治疗OAB的高选择性 M3受体阻滞剂SVT40776在体外和体内药理学特征，在膀胱的高选择性约是心房的199倍。体内豚鼠试验显示SVT40776在较低剂量（6.97mg/kg）的应用下可抑制25等容性膀胱收缩，不影响动
