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1、Chapter 6 Experimental Epidemiology,第七章 实验流行病学研究,夏晓燕,河南科技大学公共卫生教研室,1、试述“观察性研究”的局限性？ 2、何谓实验？“实验”和“观察”的区别？ 3、如何评价某药物的疗效和不良反应？ 4、如何评价某疫苗的预防效果？ 5、如何评价饮水加氟的预防效果？,问题与讨论,讲课提纲,医学科学研究的基本方法是： 观察（observation） 实验（experiment） 观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验是在一定条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。,流行病学研究方法的分类,观察法 描述性（横断面研究）
2、 分析性（队列研究，病例对照研究） 实验法 理论法,第一节 概 述,一、概念,实验：人为控制研究条件 实验流行病学研究：是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组和多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。,实验流行病学研究原理示意图,结局,结局+,实验组 （干预措施）,对照组 （对照措施）,抽样样本,目标 人群,结局+,结局,早期流行病学的研究方法主要是观察性研究。实验流行病学是在20世纪以后发展起来的。生物医学的发展促进了实验性研究方法在流行病学中的应用。 实验流行病学研究是
3、流行病学研究的高级阶段，既可以对病因研究中的假设进行验证，也可以用于评价预防性措施对于疾病或健康的效果。,James Lind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病 Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验 1920-30s：美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究 1948年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验 Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的预防试验 1955年：美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验 1962年：南斯拉夫伤寒
4、石炭酸菌苗的随机对照预防试验,简史,开创了流行病学临床试验的先河,VitC缺乏 坏血病 (1747),Edward Salk,脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)美国+加拿大 疫苗组200,745 人，安慰剂组201,229 人 保护率：60-90%,Thomas Francis,Jr,脊髓灰质炎疫苗现场试验,推荐参考文献 吴涛, 詹思延, 李立明. 流行病学实验研究发展历史. 中华流行病学杂志 2004; 25(7): 633-636.,流行病学实验研究的发展历史,基本特点 前瞻 属于前瞻性研究。干预在前，效应在后，需要随访观察。 干预 有人为施加的干预措施。这是与观察性研究的一个根本的不同点
5、。干预措施可以是预防或治疗某种疾病的疫苗、药物或方法等。,二、基本特点,随机 随机分组。研究对象应该是来自一个总体的抽样人群，并在分组时采取严格的随机分配原则，以控制研究中的偏倚和混杂。 对照 具有均衡可比的对照组。与观察性研究不同，实验组和对照组来自同一总体，要求在开始实验时，两组在基本特征、自然暴露因素和预后因素等有关各方面必须相当近似或可比，这样实验结果的组间差别才能归之于干预处理的效应。,1、临床试验（clinical trial） 2、现场试验（field trial） 3、社区干预试验（community intervention trial）,三、实验流行病学研究分类,（一）按研
6、究场所划分,临床试验 (clinical trial),在医院或其它医疗机构下进行的实验 研究对象是病人 干预的基本单位是个人 常用于评价药物或治疗方法的效果,现场试验(field trial),在社区(一定区域内的人群)或现场环境下进行的实验 以尚未患所研究疾病的自然人群作为研究对象 接受处理的基本单位是个人，而不是人群或亚人群，与临床试验不同的是研究对象是未患所研究疾病的“健康”个体。 常用于评价疾病预防措施的效果，如评价疫苗预防传染病的效果 为了提高实验的效率，通常在高危人群中进行研究。 例如：用乙肝疫苗在母亲HBsAg阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的实验效率就较高。,社区试验(co
7、mmunity trial),以尚未患所研究疾病的人群为整体进行试验观察。 如果某种疾病的危险因素分布广泛,不易确定高危人群时, 须采用社区试验。 对预防药物或措施的效果进行检验和评价。 现场试验也常常以社区为基础，二者概念上的区别在于干预是否针对个人，疫苗是给个人的，水加氟预防龋齿则不然。 实际工作中,社区试验难以贯彻随机分组的原则,因此常属于类实验。,例如评价戒烟对降低心血管疾病发病率和死亡率的效果。确定高危人群就要对人群进行详细的筛查，花费较多，在这种情况下，应该采取针对整个人群的干预措施，以降低危险因子的暴露，就可降低人群中疾病的发病率。,随机化对照试验（Randomized Cont
8、rolled Trial，RCT） 类实验（quasi-experiment）,（二）按所具备设计的基本特征划分,三、实验流行病学研究分类,前瞻 干预 对照 随机,Randomized Controlled Trial，RCT,quasi-experiment,前瞻 干预 对照 随机,/ ,一、概念 1 是以已确诊患有某病的病人为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组与对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。 接受临床处理或某种预防措施的基本单位是个体病人，包括住院病人和未住院的病人。 通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全
9、性，对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。,第二节 临床试验（clinical trial）,施加药物或治疗因素,病人,随机分组,Clinical trial,疗效或不良反应,疗效或不良反应,实验组,对照组,比较实验组 与对照组的 效应的差异,主要用途 新药临床试验 临床上不同药物或治疗方案的效果评价,随机对照临床试验,临床试验根据是否将研究对象进行随机分配，分为随机对照试验(randomized controlled trial)和非随机对照试验(non-randomized controlled trial) 。 随机对照临床试验(RCT)是其中应用最广的一种 发现有效疗法的最快和最安
10、全的途径,基本特征 （一） 临床随机对照试验是一种特殊的前瞻性研究：对随访的起点应有明确规定。 （二） 干预 (intervention) ：干预措施(治疗或预防措施)须确实对人体无害。,基本特征 (三) 必须有正确的实验设计：须设立对照组，两组应具有均衡性。 (四) 不能强迫病人，只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治疗。,(一) 对照原则：必须设立对照，设立对照的目的就是为了与实验组比较，要求两组除了是否给予干预措施外，其它的基本特征如年龄、性别、职业、生活环境、健康状况等应尽可能的一致。这样两组之间的差异才能归之于施加的干预措施的效应。 (二) 随机化原则：临床
11、试验中随机抽样很难做到，随机化主要是随机分组。实验对象须随机地分配到实验组或对照组，即样本中每一个研究对象进入实验组和对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性。,二、基本原则,(三) 盲法原则：由于研究中受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集、分析阶段容易出现信息偏倚，为避免这种偏倚，设计时采用盲法，即研究者或研究对象不明确干预措施的分配，使研究结果更加真实、可靠。 （四）重复原则：是指在相同的条件下重复试验的过程。要求试验必须有一定的样本含量，并且符合统计学要求。,三、临床试验分期,期临床试验：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学 期临床试
12、验：RCT，100-300人，初步评价药物的有效性，推荐临床用药剂量 期临床试验：多中心RCT，进一步确定有效性，监测副作用，收集安全用药信息 期临床试验：新药批准上市后监测,四、随机对照临床试验研究实例,链霉素治疗肺结核的试验 研究目的？ 研究对象？ 干预措施？ 随机分组方法？ 对照方法？ 哪种盲法？如何实现？ 临床结局？评价指标？,带着问题学习 下面内容,公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验。其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。 该试验对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标准的病人，55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。
13、治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。,四、研究实例,随机分组的方法是基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组的方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准的时候，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将决定病人分配到链霉素组或卧床休息组，这一信息将同时反馈到随机分组中心登记备案。,四、研究实例,试验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人，通常他们和链霉素组病例不住同一个病房。链霉素组病例每天接受一日四次每隔6小时一次
14、共计2g的链霉素注射治疗，未发现由于毒副作用需要中止治疗的病例。 6个月后，结果发现，7%的链霉素组病例和27%的卧床组病例死亡。影像学显示51%的链霉素组病例和8%的卧床组病例病情有明显改善。18%的链霉素组病例和25%的卧床组病例略有改善。链霉素组病例临床症状的改善也比卧床组病例明显。8例链霉素组病例和2例卧床组病例结核杆菌试验结果呈阴性。,确定研究的问题和目的 研究对象的确定 结局的确定和测量 确定样本量 设立严格的对照 随机分组 应用盲法 质量控制,五、 设计与实施,（一）、明确实验研究目的 首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：,单纯验证病因？ 考核评价预防措施的效果？ 预防性实
15、验？ 治疗性实验？ 控制个体发病？ 控制疾病流行？,原则：一次实验最好解决一个问题,随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用，即回答一个干预措施是否有效是否益处大于害处的问题。 这类研究问题一般含有四个主要内容：疾病和病人（patient）、研究的干预（intervention）、比较的干预（comparison）、临床结局（outcome）。英文将这四个内容简称为PICO，随机对照试验立题的实质就是对这四个方面详细准确的考量、定义和解释。,医学的干预措施是多样的，不仅仅是药物治疗，还包括其他治疗措施（如外科手术）、诊断、服务管理模式、卫生政策，以及医疗卫生系统等。 研究目的： 一是对干预措
16、施本身的有效性和安全性进行评估， 二是与其他同类措施进行比较，决定它们的相对价值。不同病人不同干预措施的组合构成了不同的研究目的。,随机对照试验的研究目的： (1) 评估效果不明或可疑的药物； (2) 研究一个药物的剂量效应关系； (3) 比较不同给药方式效果的差别； (4) 评估老药新用的效果； (5) 比较不同药物的效果； (6) 研究药物间的交互作用； (7) 确定药物在特定病人或环境下的效果； (8) 重复验证重要的研究。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 (INTAPP),研究目的：评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不 利状况的潜在效益。,根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组 入选标准和排除标准必须明确,二、选择研究对象,减少结果偏倚(保证内部真实性) 影响结果外推(影响外部真实性),排除(exclusions),无论是何种性质的研究，受试对象的确定应根据研究无论是何种性质的研究，受试对象的确定应根据研究目的，按统一的标准选择
