MMF在风湿科的应用资料

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1、MMF在风湿科的应用,聊城市人民医院 风湿免疫科 石颜军,免疫抑制剂分类,肾上腺皮质激素：可的松、强的松 钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506 嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MRB） （4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；,免疫抑制剂的作用机制,第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂 第二代：钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司 ）通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成 ,阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋

2、巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。,免疫抑制剂的作用机理,第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用 第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主要作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2。,吗替麦考酚酯（MMF）,2019/11/9,5,霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离 具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性,霉酚酸的2-乙基酯类衍生物脱脂,活性成分：吗替麦考酚酯（MMF） 作

3、用机理：新型免疫抑制剂。 MMF,MPA,阻止T和B 淋巴细胞的增殖,抑制淋巴细 胞分化所需 的嘌呤通路,吗替麦考酚酯的体内代谢,吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。 分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。 代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。 清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。,高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。

4、同时，MMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。,作用机制,高特异性抑制T，B淋巴细胞,Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184,2019/11/9,9,MMF的作用途径,干扰DNA合成 ，抑制淋巴细胞增殖,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,霉酚酸,IMPDH,PRPP合成酶,鸟嘌呤,HGPRT酶,经典合成途径,补救合成途径,淋巴细胞,ribose-5p+

5、ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,IMPDH,PRPP合成酶,其他体细胞,次黄嘌呤 核甘酸脱氢酶,黄嘌呤-鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶,抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。,Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118,作用机制,其他作用,MMF的临床应用,移植,肾小球疾病,重症肌无力,风湿免疫病,肝移植； 肾移植； 心脏移植,范围广泛,肾病综合征 IgA肾病,狼疮肾

6、炎 系统性硬化症 炎症性关节炎 系统性血管炎 肺间质病变,LN骁悉维持治疗,TM Chan 2005年在LUPUS狼疮杂志上报道，42例弥漫增生型LN患者的扩展为50例患者，平均随访32月 结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明显减低。 2 Contreras2004年在新英格兰杂志上报道，59例LN患者在接受了相同的短疗程IVCY诱导治疗后，随机接受IVCY(20例)，或MMF(20例)或AZa(19例)随访三年，MMF组长期维持治疗无事件存活率以及无复发存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。 结论：对于

7、增殖性LN，在短期的IVCY治疗后继以MMF或AZA维持治疗比IVCY疗效更好且更安全,增殖性狼疮肾炎的维持期治疗,狼疮肾炎的治疗,诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每月一次 霉酚酸酯,维持期： 环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环孢素,2019/11/9,14,诱导缓解期 维持治疗期,MMF与静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎,140例 III, IV, V型病人 (24周试验) MMF (71人) CTX (69人) 12周时： - 完全缓解 16 4 - 部分缓解 21 17 - 死亡 0 3 - 严重感染 1 6 结论： - MMF较CTX在诱导缓解中更有效， MMF严重感

8、染更少,2019/11/9,15,Ginzler et al. NEJM 2005,MMF在LN诱导缓解中的作用,方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究） 268例病人（ MMF治疗133例， CTX治疗 135例） 两组病人的基线资料匹配 结果： MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效 狼疮肾炎病人发生死亡或终末期肾病的相对危险性 短期随访：MMF与CTX相当 长期随访：MMF明显好于CTX,2019/11/9,16,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A System

9、atic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,2019/11/9,17,b Reported as events per patient-year,6-12月随访期间不良反应的比较,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,小结： MMF诱导

10、LN缓解,疗效：与CTX相比 MMF诱导缓解作用优于CTX MMF降低死亡或终末期肾病的复合终点 不良反应：CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见,2019/11/9,18,无严重肾功能损害LN患者， 可以考虑MMF作为一线诱导缓解药物,狼疮肾炎的治疗,诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每月一次 霉酚酸酯,维持期： 环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环孢素,2019/11/9,19,诱导缓解期 维持治疗期,MMF在LN维持缓解中的作用,59例LN病人 (III型12例，IV型46例，V型1例) 基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分 (P=0.009) 余相似 诱导缓

11、解：激素+CTX 最长7个月 (0.5-1.0 g/m2静脉) 维持治疗：随机分组，1-3年 每3月一次静脉CTX 硫唑嘌呤 (1-3 mg/kg/日) MMF (0.5-3g/日),2019/11/9,20,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,维持期患者Kaplan-Meier估计的病人生存率,AZA组生存率较CTX组更高 (P=0.02

12、)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例) 受累肾脏的生存率三组相似 (CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%),硫唑嘌呤,MMF,CTX,无死亡或慢性肾衰发生的存活率,2019/11/9,22,72月随访,MMF,硫唑嘌呤,CTX,不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA优于CTX； MMF优于CTX,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,2019/11/9,23,维持治疗期间无复发率：MMF优于CTX,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,MMF,硫唑嘌呤,CTX

13、,累计无复发存活率,2019/11/9,24,MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,不良事件发生率,小 结,对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者,2019/11/9,25,CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全,狼疮肾炎的治疗,诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每月一次 霉酚酸酯,维持期： 环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环孢素,2019/11/9,26,诱导缓解期 维持治疗期,MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎 - 从诱导缓解延

14、续至维持治疗,IV型狼疮肾炎病人64例 （MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点） 50例为新初治 (每组25人)，14例为复发病人 随机分组 MMF 组 33例（2.0g/日） CTX-AZA组 31例（2.5 mg/kg） 观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、 终末期肾衰或死亡的复合终点,2019/11/9,27,Chan, T. M. et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,诱导治疗缓解,缓解率：两组相似 到达完全缓解时间：两组相似 达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或CTX-AZA相当,2019/11/9,28,2019

15、/11/9,29,激素联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应,吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究,2019/11/9,30,中华内科杂志2002年7第41卷第7期,方法：全国9家医院SLE患者75例(男13例，女62例)， 均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎； 激素+CTX治疗无效者26例，复发者21例，初治28例 治疗方案：激素 + MMF（0.52.0 g/d） 随访时间6个月,黎磊石 王海燕 林善锬 陈香美等,结论：MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的 活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免 疫球蛋白及补体沉积,吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究 吴东海 ，孙凌云 ，杨南萍 ，杨岫岩 ，张奉春,随机开放多中心，27例患者 用药：MMF 1.5 g 2.0 g/d，分两次服用 泼尼松起始剂量为1.0 mg(kgd)，6周后减量 治疗第6个月时维持剂量1015mg/d； 观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白 肾功能、抗dsDNA、补体C3 患者存活率及不良反应,2019/11/9,31,中华临床免疫和变态反应杂志,MMP联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率,2019/11/9,32,27例